Los últimos acontecimientos científicos hablan sobre las prometedoras vacunas de ARN mensajero. Estas surgen con el fin de mitigar la situación de crisis sanitaria actual causada por la COVID-19, enfermedad generada por el nuevo coronavirus SARS-CoV-2. El enorme esfuerzo que ha hecho, y sigue haciendo, la comunidad científica ha permitido sacar en un “corto periodo de tiempo” estas vacunas basadas en la tecnología ARN.

Trataré de explicar cómo funcionan estas vacunas para que al final podáis desmentir algunas de las grandes incertidumbres que están causando. Entre otros, se cuestiona la seguridad y las posibles consecuencias en la genética de nuestro cuerpo. ‘Spoiler’: está vacuna es segura y no genera ninguna modificación genética. Lo siento a quienes sois fans de X-men, estamos muy lejos de ser mutantes. Al final de este post seguro que extraerás una buena conclusión con lo aprendido. ¡Que no te den gato por liebre!

Conceptos generales sobre vacunas y sistema inmunitario

Una vacuna, a grandes rasgos, pretende enseñar a nuestro sistema inmunitario a luchar contra un patógeno o agente infeccioso. De esta forma se consigue que nuestro cuerpo responda de forma anticipada a una futura infección dado que ya ha aprendido cómo debe actuar para eliminarlo. A esto se le denomina inmunización adquirida o adaptativa artificial activa. En la figura 1 se pueden ver los tipos de inmunidad que hay, siendo el recuadro morado el que se adquiere con la vacunación. Además, en el post «Conceptos fundamentales para entender el sistema inmunitario humano» podéis ver de forma simplificada el funcionamiento de cada uno de ellos.

En cuanto a la función de la vacuna, de forma simplificada, podemos poner como ejemplo el juego de los “marcianitos” (Space Invaders), siendo la nave nuestro sistema inmunitario y los marcianos los patógenos. Las vacunas enseñan a la nave la lista de trucos para atacar los puntos débiles de los marcianos y que se debe aprender para ganar más rápida y eficazmente la batalla en el siguiente nivel.

Actualmente, existen muchos tipos de vacunas según el tipo de agente infeccioso contra el que se quiera generar inmunidad. De forma muy simplificada se pueden destacar seis tipos:

• Vacunas vivas atenuadas. Introducen una versión debilitada o inactiva de esos patógenos.
• Vacunas inactivadas. Introducen el patógeno «muerto», sin capacidad infecciosa.
• Vacunas de subunidades y conjugadas. Se fabrican con una parte específica y característica del patógeno, como puede ser los antígenos, las proteínas de superficie características de los patógenos.
• Vacunas con toxoides. Inoculan una toxina inactivada que es característica del organismo patógeno que la produce.
• Vacunas de vectores recombinantes. Introducen el material genético del agente infeccioso en un vector (otro virus o bacteria poco patogénica) que funciona como vehículo de transporte.
• Virus de ácidos nucleicos. Pueden ser de ADN o ARN según el material genético del que esté formado el patógeno del que queramos inmunizarnos. Son las vacunas de ARN mensajero las que voy a tratar de explicar, dada su «reciente» aparición.

Puedes leer más información sobre las vacunas y cómo funcionan en este otro artículo.

De cualquiera de estos modos, el organismo vacunado generará por adelantado anticuerpos específicos e inmunidad celular. Mediante esta inmunización, ante la posible exposición al mismo patógeno activo (es decir, de forma natural), nuestro cuerpo ya ha aprendido a elaborar una respuesta más rápida y eficiente.

Tecnología ARN en las vacunas de ARN mensajero

¿Qué es el ARN?

El ácido ribonucleico (ARN) es una molécula similar al ADN. Sin embargo, por composición es más flexible que este último y puede presentarse tanto como una cadena simple como dos cadenas. Además, la molécula de ARN es extremadamente frágil y desaparece fácilmente tras cumplir su función. A diferencia del ADN, la mayor parte del ARN hace su función en el citoplasma, es decir, fuera del núcleo, alejado del material genético almacenado en forma de ADN. Para entender con mayor precisión cuál es la función del ARN debemos hacer antes una mención a los tipos que hay.

Tipos de ARN

Dentro de la familia del ARN, inmensamente numerosa, se puede destacar tres tipos específicos y que son importantes para la comprensión de estas nuevas vacunas:

• ARN mensajero (ARNm). Molécula formada al copiar la información de ADN en una cadena simple. Son las instrucciones (planos de la construcción si seguimos con la analogía del arquitecto) para la síntesis de proteínas. Es esta en la que haré hincapié dada su funcionalidad.

• ARN de transferencia (ARNt). Molécula que sirve como vehículo de un aminoácido para la síntesis de las proteínas que tiene lugar en los ribosomas. Es decir, es quien transporta los ladrillos (aminoácidos) para formar el edificio (las proteínas).

• ARN ribosómico (ARNr). Forman los ribosomas, orgánulos celulares que unen los aminoácidos para generar las proteínas. Son los obreros encargados de pegar los ladrillos, aminoácidos.

Función del ARNm

La función del ARNm se aplica a la expresión génica o dogma central de la biología molecular. Este expone que la información genética del núcleo, es decir, el ADN se transcribe a una nueva instrucción, el ARN. Este, denominado ARN mensajero, es leído por los ribosomas de la célula presentes en el citoplasma, que lo traducen a proteínas. Para este proceso de traducción actúa también el ARNt. Finalmente estas proteínas son las que hacen la función que le corresponda, en la propia célula o en el organismo. Es por este proceso que las vacunas de ARN mensajero han sido tan exitosas.

Para hacerlo más simple, el ADN podría hacer las funciones de arquitecto, con sus diseños guardados en la cabeza. El/la arquitecto/a materializa esas ideas con ayuda de planos y bocetos, es decir, el ARN. Finalmente, el/la arquitecto/a ha conseguido que la construcción se haga tangible, el equivalente a las proteínas. Podemos verlo representado en la figura 2.

Historia de las vacunas de ARN mensajero

Aunque parezca una nueva tecnología o estrategia, lo cierto es que no es ni mucho menos un hecho reciente. Así pues, todo surge con el hallazgo del ARN mensajero (ARNm) en 1961 por Brenner et al., que contiene la información genética que dirige la síntesis de proteínas. Este fue el inicio de la explicación de la expresión génica o dogma central de la biología molecular, descrito en el apartado anterior.

En 1978 se desarrollan las primeras estructuras de ARNm junto a liposomas, que hacen función de vehículo (Dimitriadis, 1978), por ser una envoltura de grasa que no se disuelve en agua y protege al compuesto que si se puede disolver. Con esto se permitió, entre tantas otras investigaciones, aplicar la tecnología a la creación de la primera inmunoterapia, basada en ARNm, contra el cáncer en ratones (Conry et al., 1995). Más tarde, con esta misma aproximación, se aplicó al tratamiento del cáncer de ovarios en humanos (Yoon et al., 2009). Es importante destacar que los liposomas son el claro precursor de las nanopartículas lipídicas (LNPs, por sus siglas en inglés), el vehículo que actualmente se emplea para tratamientos de terapia génica o para fármacos como la actual vacuna contra la COVID-19.

El ARNm es una molécula muy versátil y con unos cuantos años de estudio. Podéis ver más en el artículo publicado en 2017 por Hajj y Whitehead, en el cual se publica un cronograma con las investigaciones clave que han puesto al ARNm en el punto de mira.

Además, el ARN no sólo se ha aplicado a terapias clínicas. Esta molécula también ha permitido desarrollar diversas herramientas genéticas. Así, el uso de ARN ha revolucionado la ingeniería genética que, entre muchos otros, se ha aplicado a nuevos métodos de diagnóstico, como la RT-PCR, una variación de la PCR que usa ARN como molde en lugar de ADN y que es la que realmente se emplea en la detección del coronavirus SARS-CoV-2 dada su naturaleza de virus de ARN.

Con todo esto podemos pensar que es obvio que para crear las vacunas de ARN mensajero no han empezado desde cero, sino que han tenido que adaptar esta tecnología al nuevo coronavirus SARS-CoV-2.

Vacunas de ARN mensajero (ARNm)

Estas vacunas de ARN mensajero se fabrican con ARNm de cadena simple que codifica directamente para los antígenos específicos del agente infeccioso objetivo. Este ARNm está recubierto por una capa de nanopartículas lipídicas (LNPs) que, como se ha descrito previamente, funciona como vehículo de transporte hacia nuestras células y protege el ARNm del exterior. Sin esta envoltura el ARNm se destruiría y no tendría ningún efecto.

El hecho de emplear ARNm implica que no se utiliza el patógeno atenuado o una parte de este. Sólo se introducen las instrucciones para que nuestro propio organismo produzca el antígeno. Si hemos entendido cómo funciona la expresión génica en nuestras células, podemos confirmar que en ninguno de los casos este ARNm se integra o se une a nuestro ADN. La función de las vacunas de ARN mensajero es hacer una proteína en el citoplasma de nuestras células. Incluso en el hipotético caso de que el ARNm “quisiera entrar” al núcleo (lo cual, reitero, va en contra del funcionamiento de la célula), sería imposible puesto que esta rodeada por una membrana con poros nucleares que impiden su entrada (figura 3).

Pero, ¿qué ocurre con las vacunas de ARN mensajero si la proteína no se sintetiza correctamente? No va a tener función biológica posible y será degradada por la propia célula. Además, el sobrante de ARNm, se destruiría por la acción de las ARNasas, una proteína que degrada el ARN. Como veis, es una vacuna que podría denominarse “biodegradable”.

¿Cómo funciona las vacunas de ARN mensajero para evitar a COVID-19?

En la siguiente figura 3 se puede ver de forma resumida todo el proceso que ocurre en nuestro cuerpo tras la administración de las vacunas de ARN mensajero.

Teniendo como referencia los colores de la figura, las vacunas de ARN mensajero contra el SARS-CoV-2, administra el ARNm que sintetiza la proteína S (Spike -en inglés- o Espícula). Esta proteína S es la llave que el virus tiene en su superficie y que emplea para entrar en nuestras células.

Siguiendo el funcionamiento de la célula para la expresión génica, el ARNm introducido en la célula debe traducirse a la proteína en cuestión. Dado que estas vacunas tienen su acción en unas células específicas del sistema inmunitario (células dendríticas o presentadoras de antígenos), la proteína S (antígeno) sintetizada se expone en la membrana de estas. Una vez expuestas, nuestro sistema inmune las reconoce como algo extraño, dado que nuestro cuerpo no las genera de forma natural, y elabora una respuesta adaptativa activa. Se genera un ataque a las células que presentan en la superficie dicho antígeno formando:

– Linfocitos T de memoria. Encargados de aportar inmunidad celular y con ella la posibilidad de identificar y aniquilar a una célula infectada de coronavirus.

– Linfocitos B de memoria. Proporcionan una respuesta humoral generando anticuerpos específicos que se unen al virus para impedir que tenga capacidad de infectar.

Ahora, recordar cómo empezaba este post. Las vacunas enseñan a nuestro sistema inmunitario, la nave del Space Invaders, la lista con los puntos débiles del agente infeccioso. De esta forma, ante una posible infección natural nuestro cuerpo ha generado células de memoria, tanto linfocitos T como B, que han aprendido a reaccionar de forma más específica y anticipada al ataque del patógeno, los marcianos.

Ventajas de las vacunas de ARN mensajero

Aunque el ARNm no se aplica por primera vez en la ciencia. entiendo que tu objetivo es decir que el ARNm está muy estudiado y que solo ahora es la primera vez que se usa en una vacuna. Quizás cambiaría la frase para que esta idea fuera un poco más clara>, es cierto que hasta la fecha no había ninguna en el mercado.

Aunque el ARNm está muy estudiado, hay que comentar que es ahora la primera vez que se aplica en la fabricación de una vacuna. No por ello tenemos que olvidar que no es una novedad, de hecho hay muchas otras vacunas de ARN mensajero en desarrollo y que tarde o temprano llegarán al mercado.

Las vacunas basadas en ARNm resultan ser una buena alternativa respecto a otros tipos de vacunas dado que aportan una serie de ventajas que antes no se podían tener. Aquí las podemos resumir en:

• Seguridad. Son vacunas que no emplean el patógeno atenuado o inactivo ni partes del mismo. No tiene ningún componente infeccioso.
• Eficaces. Los estudios clínicos han demostrado que son vacunas que generan una respuesta inmune sólida. Como muestra de ello,un comité experto de la FDA (Food and Drugs Administration), realizó un breve documento (el cual os dejo en el siguiente link: https://www.fda.gov/media/144245/download) donde muestra, entre otros, la siguiente figura 4, una gráfica que muestra el análisis de las incidencias acumuladas del ensayo clínico en el grupo placebo (en rojo) y en el grupo vacunado (en azul). En esta se puede apreciar que la incidencia, «el número de personas que presentan la enfermedad», ha sido mucho mayor en el grupo al que se le administro placebo, con respecto al de la vacuna. Esto implica que la vacuna ha defendido de presentar la enfermedad, haciendo disminuir los casos graves.

• Facilidad de producción y reducción de costes. La «sencilla» metodología de trabajo con el ARN permite generar rápidamente en un laboratorio la secuencia de interés. Recuerda que se trata de darle a nuestras las instrucciones para la construcción de un elemento que deben reconocer como extraño para elaborar una respuesta inmunitaria. Dado que es un proceso fácilmente escalable a grandes dosis y cantidades industriales de fabricación se permite, una vez asentadas las bases de la producción de buenas prácticas de fabricación. abaratar los costes.
• Versatilidad de vacunación. El ARN es una molécula capaz de modificarse fácilmente con el fin de adaptarse a los brotes que aparezcan. Esto se aplica no solo a las nuevas variantes del SARS-CoV-2 que actualmente se está hablando, si no también a los nuevos brotes de todas las enfermedades infecciosas. No obstante, este es un hecho que no tiene porque ocurrir.

Si queréis saber más detalles todas estas ventajas se encuentran en los artículos de Pardi et al. 2018 y Jackson et al. 2020.

Estas ventajas ponen las nuevas vacunas de ARN mensajero en el foco de desarrollo de nuevos fármacos preventivos. Un avance que revoluciona la fabricación y el desarrollo rápido en el mundo de hoy.

Despejando las dudas sobre las vacunas de ARN mensajero

Son muchos los enunciados que se emplean para desprestigiar el uso de las vacunas. Podéis ir al siguiente post para desmentir todas estas falacias. Con esta nueva vacuna era de esperar que aparecieran nuevos comentarios negativos. Entre otros se ha comentado la posibilidad, en muchos casos afirmación, de que estas vacunas modifican nuestro ADN.

Como ahora ya sabes como funcionan estas vacunas de ARN mensajero, o eso espero que hayas entendido, podrás explicar que el ARN es incapaz de modificar nuestro ADN, dado que el ARN no realiza su función en el núcleo, lugar donde se encuentra el ADN. Así, estamos 100% seguros que nuestro genoma permanecerá intacto tras la administración de la vacuna.

Por otro lado, en lo que respecta a la seguridad y la velocidad con la que la vacuna ha salido al mercado, debemos entender lo siguiente. La tecnología ARN, como has visto, no es una cosa nueva. Se ha tenido que adaptar a una situación en concreto, la prevención de la Covid-19.

El hecho de tratarse de una emergencia mundial ha permitido una fácil adaptación, posible gracias a:

• La enorme inversión económica que se ha hecho para la investigación y el desarrollo de medicamentos paliativos y preventivos, como el famoso Remdesivir o las nuevas vacunas aquí explicadas.
• Esta investigación se ha llevado a cabo por muchos científicos de todo el mundo y en un mismo espacio de tiempo.
• Varios equipos de investigación que seguro que han trabajado sin descanso con el fin de poder desarrollar esta vacuna lo antes posible.

Todo se realiza con el fin de proteger y prevenir a la población de una enfermedad que se está llevando día tras día miles de vidas. Es por esto por lo que se deben quitar los prejuicios contra esta nueva vacuna. Las vacunas nos han permitido incluso erradicar enfermedades que parecían incurables, como la viruela. Otras enfermedades como la causada por el virus del ébola no se han erradicado todavía, pero con la vacunación si se ha controlado su expansión. Esto último confirma las buenas noticias para controlar la expansión del SARS-CoV-2, y por ende, el control de la aparición de la COVID-19.

Y tú, ¿qué opinas al respecto? La ciencia es un pilar fundamental del desarrollo mundial. Para conseguir hacer buena ciencia se precisa de la apropiada inversión económica. ¡Mira lo que se ha conseguido con dinero y con motivación! Sin duda, un acontecimiento histórico. ¡Sin ciencia no hay futuro! Confiemos en la ciencia, comencemos a confiar en el principio del fin.

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Bibliografía

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Dimitriadis G. J. (1978). Translation of rabbit globin mRNA introduced by liposomes into mouse lymphocytes. Nature, 274(5674), 923-924.

Hajj K. A., and Whitehead K. A. (2017). Tools for translation: non-viral materials for therapeutic mRNA delivery. Nature Reviews Materials, 2(10), 1-17.

Jackson N. A., Kester K. E., Casimiro D., Gurunathan S., and DeRosa F. (2020). The promise of mRNA vaccines: A biotech and industrial perspective. npj Vaccines, 5(1), 1-6.

Pardi N., Hogan M. J., Porter F. W., and Weissman D. (2018). mRNA vaccines—a new era in vaccinology. Nature reviews Drug discovery, 17(4), 261.

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