Si la mitología griega te despierta curiosidad, o en algún momento te ha interesado y has indagado en ella, probablemente estarás de acuerdo conmigo en que la frase de «todo queda en familia» podría resumirla bastante bien, y que el concepto de «fidelidad» no era algo que tuviesen demasiado en mente. No obstante, en este artículo no vamos a hablar de las costumbres de los dioses griegos ni a juzgar sus actos. Hoy, solo vamos a centrarnos en uno de los miembros de esta numerosa familia, la divinidad Cloto, hija de Zeus y de Temis, una de las tantas amantes del rey de dioses, y una proteína relacionada con la longevidad. ¿Qué tiene que ver una figura mitológica con una una proteína? Si quieres saberlo, te animo a seguir leyendo.

Las tres Moiras

Desde arqueas extremófilas que habitan en ambientes extremadamente hostiles hasta nuestro animal de compañía o nosotros mismos, todos tenemos algo en común: nacemos, envejecemos (o crecemos, según se quiera mirar) y morimos.

Para la civilización de la Antigua Grecia, esa preciosa y fascinante travesía que es la vida, estaba controlada por tres divinidades, hijas de Zeus y Temis, llamadas Cloto, Láquesis y Átropos. Cloto, era la responsable de hilar la hebra de la vida; Láquesis de medir la longitud del hilo de la vida, y Átropos, de cortar el hilo. Debido a que su función era la de dar a cada ser su correspondiente parte en el universo, se las bautizó como «las Moiras» ya que en Griego Antiguo moirai (μοῖρα) significa «destino» o «parte».

Pintura «The three fates Cloto, Lachesis and Atropos.» Autor: Giorgio Ghisi (1558). Imagen de dominio público (licencia CC). Fuente: The Metropolitan Museum of Art, New York.

El gen Klotho

En 1997, un grupo de investigadores japoneses (Makoto Kuro-o y col.) que se dedicaba a producir líneas transgénicas de ratones (ratones con mutaciones en determinados genes para estudiar diferentes condiciones ) se dio cuenta de un suceso que calificó de «serendipia«.

Lo que observaron, fue que la progenia homocigóta de una de las líneas transgénicas mostraba unos caracteres muy relacionados con el envejecimiento humano, como eran el retraso en el crecimiento, la calcificación vascular o la osteoporosis, además de que morían de forma prematura.

Al estudiar estos ratones se dieron cuenta de que al introducir el transgen (gen exógeno) en el genoma de los ratones, podrían haber provocado la disrupción de un gen putativo (fragmento del ADN del que se sospecha que puede tratarse de un gen pero aún no se ha confirmado) relacionado con la supresión del envejecimiento.

Así pues, debido a que aún no sabían las funciones de este gen putativo, pero sabían que tenía relación con el envejecimiento y que si se sobreexpresaba se conseguía alargar la vida, decidieron bautizarlo con el nombre de «Klotho» (Cloto en alemán), en honor a la divinidad del destino responsable de hilar la hebra de la vida.

La proteína Klotho

Cuando dentro del mundo de la biología molecular se dice que un gen codifica para una proteína, significa que hay una parte del ADN (el gen) que contiene la información necesaria para que se sintetice una proteína. En el caso del gen Klotho, éste tiene la información necesaria para la síntesis de una proteína con su mismo nombre: la proteína Klotho.

Esta proteína se encuentra en la membrana plasmática y el aparato de Golgi de múltiples células y en numerosos tejidos de órganos como cerebro (concretamente en los plexos coroideos), glándula paratiroides, ovarios, testículos… siendo de todos ellos el riñón, el órgano con más cantidad de la proteína.

Funciones de la proteína Klotho

Los efectos de la proteína Klotho son muchos y muy variados (incluso dentro de una misma función como es la de antiedad o longevidad). Así pues, en este caso, vamos a mencionar solo algunos de ellos.

1. Papel en la homeostasis del fosfato y el calcio

Existen unos receptores en el cuerpo denominados FGFR (Receptores de factor de crecimiento de fibroblastos). Estos receptores unen los FCF o FGF en inglés (factores de crecimiento de fibroblastos), que no son más que moléculas, que permiten la proliferación de células precursoras que acabarán formando los tejidos del cuerpo.

De estos FGF, uno de los más importantes es el FGF23, ya que juega un papel muy importante en la homeostasis del calcio y el fosfato, es decir, en el control de los niveles de estos dos elementos, mediante la unión Klotho-FGFRs.

Cuando los niveles de fosfato inorgánico son elevados, FGF23 lo que hace es, por una parte, inhibir unos transportadores renales encargados de la reabsorción de fosfato, y por otra parte, inhibe la síntesis de calcitriol (vitamina D), responsable de la absorción de fosfato en el intestino.

Efecto de algunas de las hormonas secretadas por el hueso en múltiples órganos. En la imagen podemos observar el efecto de FGF23 (factor de crecimiento de fibroblastos 23). PTH: Hormona paratiroide. Fuente: Ott SM. Bone cells, sclerostin, and FGF23: What’s bred in the bone will come out in the flesh. Kidney Int. Elsevier Masson SAS; 2015;87:499–501.

En el caso del calcio, FGF23 estimula su reabsorción renal actuando también sobre un transportador, tal y como habíamos visto con el fosfato.

Relación de la homeostasis del fosfato y el calcio con el envejecimiento

¿Y qué relación tiene todo este metabolismo del calcio y el fosfato con el envejecimiento y la longevidad? Pues se ha visto que un exceso de fosfato (toxicidad por fosfato), es una marca distintiva del envejecimiento en mamíferos, y éste se ha relacionado con una disminución de los niveles de la proteína Klotho a medida que aumenta la edad.

A raíz de esto, los investigadores han sugerido que la modulación de la actividad de Klotho podría tratarse de una diana terapéutica frente a enfermedades relacionadas con la edad, promoviendo así, no solo una mayor calidad de vida, sino también un posible aumento de la esperanza de vida, y por lo tanto, mayor longevidad.

2. Factor antiinflamatorio y antiedad

Algunos otros fenómenos relacionados con la edad, incluyen el aumento de las citoquinas proinflamatorias (proteínas que provocan inflamación), aumento de generación de especies reactivas de oxígeno (moléculas desencadenantes del estrés oxidativo), disfunción de células madre y la senescencia celular.

Mecanismos de calcificación vascular.
Representación de los mecanismos de señalización implicados en la calcificación vascular, regulada especialmente por factores relacionados con la edad, entre los cuales destaca la deficiencia de Klotho. ROS: Especies reactivas de oxígeno. Fuente: Pescatore LA, Gamarra LF, Liberman M. Multifaceted Mechanisms of Vascular Calcification in Aging. 2019;1307–16

Inhibición de la secreción de citoquinas proinflamatorias

Respecto a este suceso, se ha visto recientemente que la proteína Klotho intracelular es capaz de unirse a un gen responsable de la secreción de dos citoquinas proinflamatorias, IL-6 e IL-8, promoviendo un efecto intracelular antiinflamatorio y antiedad.

Por otra parte, también se ha visto que hay tres proteínas proinflamatorias que son IFNγ (interferón gamma), TNFα (factor de necrosis tumoral alfa) y la proteína Wnt, que contribuyen al envejecimiento acelerado y se encuentran sobreexpresadas en ratones deficientes en Klotho.

En cuanto a IFNγ TNFα, se ha visto que son responsables de la disminución de la expresión de Klotho, con lo cuál, con una sobreexpresión de Klotho, se consigue contrarrestar su efecto y evitar las acciones proinflamatorias.

Por otra parte, con Wnt, vinculada a la disfunción y depleción de células madre que conduce a una senescencia, se ha visto que con la proteína Klotho, se consigue suprimir su actividad.

Atenuación de la generación de especies reactivas de oxígeno

En el caso de la generación de especies reactivas de oxígeno, provocadas en parte por la señalización de la hormona insulina y otra proteína muy relacionada con ella, el IGF-1 (factor de crecimiento similar a insulina 1), se ha visto que la proteína Klotho es capaz de atenuarla.

Conclusiones

Klotho es una proteína relacionada con un amplio abanico de acciones antiedad y de protección de órganos. De hecho, mutaciones en su gen pueden conducir a enfermedad de las arterias coronarias, arteriosclerosis y osteoporosis, y su déficit, a otras enfermedades como enfermedades renales crónicas, cáncer, diabetes o hipertensión arterial sensible a sal, entre otras.

Es por ello, que el uso de la proteína Klotho representa, cada vez más, una potencial terapia para tratar algunos desórdenes o condiciones relacionadas con la edad, responsables de una menor longevidad.

No obstante, aunque estemos cada vez más cerca de vivir más tiempo y mejor, como aún queda mucho por investigar y probar, de momento, seguiremos bajo la voluntad de Cloto, Láquesis y Átropos (al menos, según la Antigua Grecia).

Bibliografia

  1. Kuro-o M. The Klotho proteins in health and disease. Nat Rev Nephrol [Internet]. Springer US; 2019;15:27–44.
  2. Buchanan S, Combet E, Stenvinkel P, Shiels PG. Klotho, Aging, and the Failing Kidney. Frontiers in Endocrinology. 2020.
  3. Kim J-H, Hwang K-H, Park K-S, Kong ID, Cha S-K. Biological Role of Anti-aging Protein Klotho. J Lifestyle Med. 2015;5:1–6.
  4. Ott SM. Bone cells, sclerostin, and FGF23: What’s bred in the bone will come out in the flesh. Kidney Int. Elsevier Masson SAS; 2015;87:499–501.
  5. Pescatore LA, Gamarra LF, Liberman M. Multifaceted Mechanisms of Vascular Calcification in Aging. 2019;1307–16.

Deja una respuesta

Tu dirección de correo electrónico no será publicada. Los campos obligatorios están marcados con *

nv-author-image

Sonia Adell Valen

Graduada en Bioquímica y Biología Molecular, especialista en Nutrición Molecular y con una pequeña base de microbiología adquirida en la universidad ETH Zürich. Actualmente cursando un Máster en investigación (Master of Research) en Nutrición y Metabolismo. Interesada en el aprendizaje y divulgación de conocimiento científico en todas sus vertientes.