Todo el mundo conoce el concepto de mutación y sabe que algunas de ellas pueden ser perjudiciales para el organismo, pero ¿cómo pueden realmente llegar a afectar tales mutaciones silenciosas a la síntesis de proteínas? En este artículo veremos como nuestro material genético es capaz de dar las instrucciones necesarias para generar proteínas a través del proceso de traducción y qué consecuencias tienen la mutación sobre la formación de estas.

1. La traducción

La traducción del ARN mensajero (ARNm) es un proceso por el cual la información contenida en dicho ARN permite la síntesis de proteínas, que están formadas por un conjunto de aminoácidos.

Tal y como se explica en “¿Qué es el ADN?”, el ADN es el material genético que contiene la información necesaria para formar todas las moléculas de un organismo. Está formado por dos cadenas que contienen la combinación de 4 tipos de nucleótidos: adenina (A), timina (T), guanina (G) y citosina (C). Ambas cadenas están unidas por complementariedad, es decir, las adeninas se unirán con timinas y las citosinas con guaninas, y viceversa (Figura 1A).

El ADN se transcribe a una sola cadena de ARN conocida como mensajero (ARNm), formado por la misma combinación de nucleótidos pero en lugar de contener timinas tendrá uracilos (U). Para conocer en detalle este proceso puedes consultar en el blog “¿Cómo funciona la transcripción del ADN?”. A partir de esta molécula de ARNm tendrá lugar la traducción de su información a una proteína formada por distintos aminoácidos (Figura 1B).

A diferencia de la transcripción, la traducción es un proceso más complejo, puesto que la combinación de 4 tipos de nucleótidos del ARNm puede acabar generando una secuencia de distintos aminoácidos, que son los componentes básicos para la formación de proteínas. Para la elección de estos aminoácidos, el ARN mensajero ha de seguir las reglas del código genético. En otras palabras, cada combinación de tres nucleótidos seguidos en el ARNm (denominado codón o triplete) se traduce a un aminoácido concreto. De esta forma, la codificación de distintos codones genera una secuencia de aminoácidos que acabará formando una proteína concreta.

A pesar del elevado número de combinaciones (4³ = 64 combinaciones), solo se conocen 20 aminoácidos (aunque en algunos casos se han descrito 21). Esto significa que más de un codón acaba formando un mismo aminoácido, siendo además este código genético universal en todos los organismos (Figura 2).

¿Cómo ocurre exactamente este proceso? La traducción se lleva a cabo con la ayuda de los ribosomas y del ARNs de transferencia (ARNt).

• ARN de transferencia (ARNt): es una molécula de ARN de una sola cadena que puede plegarse (gracias a la complementariedad entre nucleótidos de su propia cadena) y que está unido a un aminoácido concreto. A su vez, este ARNt contiene un anticodón, es decir, una región que presenta tres nucleótidos seguidos complementarios a los codones del ARNm. Hay distintos ARNt, cada uno unido a un aminoácido concreto y con una región anticodón distinta. Así, cuando un codón de un ARNm se une al anticodón de un ARNt por complementariedad, se acaba traduciendo al aminoácido que ese ARNt tiene asociado.

• Ribosomas: son una maquinaria formada por proteínas y ARN ribosómico (ARNr) capaz de generar cadenas de aminoácidos hasta generar proteínas. Es decir, dónde se encuentran el ARNm y el ARNt. Los ribosomas están formados por dos subunidades: una subunidad pequeña, donde permite que el codón del ARNm encaje con el anticodón del ARNt; y una subunidad grande, la cual permitirá la unión entre los aminoácidos que se van incorporando.

1.3. Proceso de elongación de la cadena proteica

Cuando se produce la traducción, el ARNm es capaz de unirse a un ribosoma y un ARNt que contenga un anticodón complementario al codón del ARNm. Así, este complejo permite incorporar un aminoácido. Posteriormente, otro ARNt podrá interaccionar con este mismo ARNm y añadir otro aminoácido. Dicho proceso sucede de forma continua desde que se encuentra un codón de iniciación (concretamente, el codón AUG, asociado al aminoácido metionina [Met]) hasta llegar a uno de los codones STOP (como son UAA, UAG o UGA), que señaliza la parada de traducción de esta proteína (ver Figura 3).

2. Mutación ¿qué es y cómo afectan a las proteínas?

Una vez entendido el proceso de síntesis de proteínas nos podemos preguntar ¿Qué es la mutación en una proteína cómo influyen en las proteínas generadas? Estas son cambios en la cadena de ADN. Pueden afectar a uno o más nucleótidos, denominándose mutaciones puntuales; o provocar grandes cambios dentro de los cromosomas con inserciones o deleciones de secuencias de ADN largas.

En el caso de las puntuales, suelen afectar a un gen en concreto de manera que provoca cambios en la proteína que dicho gen codifica, ya sea disminuyendo o aumentando la cantidad de proteína que se genera o modificando su estructura (cambiando algunos aminoácidos o incluso haciendo que sea más pequeña).

2.1 Tipos de mutaciones puntuales

Si partimos de una proteína sintetizada correctamente, podemos ver que los distintos tipos son los siguientes (Figura 4):

• Mutaciones nonsense: impiden sintetizar la proteína completa. Si el cambio de nucleótido da lugar a un codón STOP antes de tiempo, es decir, un codón que se traduce parando la síntesis de la proteína, esto generará una proteína más pequeña e incompleta.
• Mutaciones missense: provocan el cambio de un aminoácido por otro. Dependiendo del aminoácido que cambie puede provocar cambios más o menos importantes en la función de esta proteína.
• Mutaciones frameshift: producen un cambio completo de la secuencia de aminoácidos. Por ejemplo, si se añade o elimina un nucleótido del ARN mensajero, todos los codones se verán modificados dango lugar a una proteína con distintos aminoácidos.
• Mutaciones silenciosa o sinónima: provocan el cambio de un nucleótido, pero que mantienen el mismo aminoácido.

2.2 La importancia de las mutaciones silenciosas

Como he mencionado antes, estas se encuentran en el ADN alterando el ARNm, pero como existen distintos codones que codifican los mismos aminoácidos, la secuencia de aminoácidos de la proteína resultante se conserva. Por eso, a veces se asume que estas mutaciones son neutras, ya que la proteína será igual. Sin embargo, esto no es siempre así.

Aunque ya se había especulado, recientemente se ha demostrado que estas mutaciones pueden alterar el plegamiento de las proteínas (Walsh et al., 2020). Para demostrar la implicación de este proceso de mutación, estos investigadores compararon el efecto de una proteína con alguna mutación silenciosas respecto esa misma proteína normal. En concreto, se trataba de la proteína cloranfenicol acetiltransferasa, una enzima necesaria para el crecimiento celular de la bacteria Escherichia coli.

Para ello, cultivaron células con alguna mutación silenciosa para esta enzima en y las compararon con otras células sin mutar. En el caso de las células mutadas, se observó un menor crecimiento celular porque había menos enzima. Por tanto, esto demostró que este tipo de mutación, aunque generen la misma proteína, podrían estar afectando a la cantidad de proteína que se generaba.

Pero, ¿por qué disminuyen los niveles de proteína? Parece ser que algunos codones mutados, aunque resulten en el mismo aminoácido, pueden provocar una reducción en la ratio de elongación, es decir, la traducción de ARNm a proteína tarda más. Esta ralentización en la síntesis de proteína está relacionada con un peor plegamiento de la proteína, haciendo que esta tenga menor estabilidad y se degrade con mayor facilidad.

El modelo propuesto a partir de los experimentos que se llevaron a cabo fue el siguiente:

1. La proteína normal tiene mayor velocidad de traducción. Esta presenta un plegamiento temprano que evita su degradación. Posteriormente, se seguirá plegando hasta obtener su estructura final (Figura 5A).
2. La proteína con este tipo de mutación se sintetiza lentamente. Esto impide un plegamiento temprano provocando menor estabilidad. Aunque algunas proteínas acaban plegándose, la mayoría son degradadas (Figura 5B).

3. Conclusiones

La traducción es el proceso por el cual la información contenida en el ARN mensajero (ARNm) es capaz de generar proteínas. Este evento se da lugar gracias al ARNm generado en la transcripción (de DNA a ARNm) junto con los ARN de transferencia (ARNt), que contienen los aminoácidos que formarán las proteínas, y los ribosomas, que permiten ensamblar estos ARNt para la correcta codificación de ARNm a proteína.

Existen distintos tipos de mutación que pueden tener lugar en el ADN y que, en consecuencia, pueden modificar la proteína final generada. Algunas causan un cambio de uno o varios nucleótidos, las denominadas puntuales. Entre ellas, encontramos mutaciones missense, nonsense, frameshift o silenciosas.

Las mutaciones silenciosas, en principio, no producen ningún cambio en la proteína. Sin embargo, un estudio demostró que, a pesar de conservar el mismo número y tipo de aminoácido, estas pueden modificar la eficiencia de la traducción y, por ende, disminuir la cantidad de proteína correcta generada.

Artículo editado por Cristina de los Reyes.

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5. Bibliografía

Alberts B, Johnson A, Lewis J, et al. Molecular Biology of the Cell. 4th edition. New York: Garland Science; 2002. From DNA to RNA. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK26887/

Alberts B, Johnson A, Lewis J, et al. Molecular Biology of the Cell. 4th edition. New York: Garland Science; 2002. From RNA to Protein. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK26829/

Lodish H, Berk A, Zipursky SL, et al. Molecular Cell Biology. 4th edition. New York: W. H. Freeman; 2000. Section 8.1, Mutations: Types and Causes. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK21578/

Walsh IM, Bowman MA, Soto Santarriaga IF, Rodriguez A, Clark PL. Synonymous codon substitutions perturb cotranslational protein folding in vivo and impair cell fitness. Proc Natl Acad Sci U S A. 2020;117(7):3528–34.