Saltar al contenido

Ribosomas saltándose los stops: readthrough

La síntesis de proteínas es un proceso muy complejo, regulado por múltiples factores. Existen mutaciones que hacen que la síntesis finalice antes de tiempo y esto genera versiones cortas de proteínas, que no cumplen su función normal y pueden dan lugar a diversas enfermedades. Actualmente se está estudiando el readthrough como aproximación terapéutica muy prometedora para curar estas enfermedades. En este artículo descubrirás en qué consiste este sistema.

Síntesis de proteínas

Empezaremos recordando en rasgos generales el dogma central de la biología. La molécula que guarda nuestra información genética es el ADN, que se encuentra protegido en el núcleo en cada una de nuestras células. Para «leer» esta información el ADN debe transcribirse a ARN, una molécula bastante parecida, que es capaz de viajar fuera del núcleo celular. El ARN tiene la información necesaria para codificar una proteína en concreto, que está formada por distintos amino ácidos.

Los ribosomas se encuentran en el interior de nuestras células y son la maquinaria encargada de leer el ARN mensajero (ARNm) y producir proteínas a partir de éste, proceso denominado en biología molecular como “Traducción de proteínas”. El ARNm está compuesto por una sucesión de cuatro nucleótidos con un orden determinado, representados por las letras A (adenina), G (guanina), C (citosina) y U (uracilo). 

Para saber cómo será la proteína resultante, los ribosomas leen esta secuencia del ARNm en grupos de «3 letras» conocidos como tripletes. Cada combinación de letras en los tripletes da lugar a un amino ácido concreto. Si queréis información más detallada sobre el proceso de síntesis de proteínas os recomiendo esta entrada en el blog. 

Proceso de transcripción y traducción. El DNA se transcribe a un RNA mensajero complementario (transcripción) y después de un proceso de maduración este sale del núcleo y se traduce a proteínas en los ribosomas (traducción). Cada triplete de nucleótidos en el RNA codifica para un amino ácido específico. Imagen obtenida de https://commons.wikimedia.org/

Pero, como os podéis imaginar, tanto los ribosomas como las proteínas involucradas en el proceso de traducción no tienen una inteligencia superior. Al igual que cuando nosotros leemos un libro empezamos por el principio y acabamos por el final, guiados por el número de página entre otras cosas, los ribosomas no hacen otra cosa que interpretar señales codificadas en el ARNm que les dicen dónde empieza y dónde acaba la secuencia codificante de la proteína.

¿Dónde acabamos?

Existen tres tripletes en el proceso de traducción que señalan al ribosoma dónde acabar la síntesis de la proteína, estos son: UAA, UAG y UGA. Cuando estas señales se colocan en una región específica del ribosoma, unas proteínas llamadas factores de terminación promueven la liberación de la proteína, acabando así con su síntesis. Todos los transcritos de ARNm poseen un codón final, si no, ¡no acabarían nunca!

Sin embargo, en ciertas ocasiones ocurren mutaciones nonsense (sin sentido) en el DNA, que convierten un triplete cualquiera en una de las tres señales de terminación de la traducción. Cuando una mutación introduce una de estas señales antes de tiempo se le llama codón de terminación prematura o PTC (de sus siglas en inglés Premature Termination Codon). Estos PTCs hacen que se produzcan proteínas cortas o truncadas, que pueden carecer de partes relevantes y por lo tanto no ser capaces de desarrollar sus funciones fisiológicas normales.

Muchas enfermedades, tanto algunas que tienen su origen en la línea germinal como otras que ocurren de forma esporádica, están causadas por PTCs, por lo que un tratamiento específico para estas mutaciones nonsense tendría un gran impacto en la medicina de precisión.

Efecto de los PTCs en la síntesis de proteínas. Cuando los transcritos de mRNA contienen un PTC generado por una mutación nonsense como ocurre en muchas enfermedades, la proteína resultante es más corta de lo normal y por lo general pierde su función. Imagen creada por Leire Torices utilizando la herramienta BioRender.

Y si nos saltamos el stop…

Por suerte para nosotros, como prácticamente cualquier fenómeno en biología, en el final de la traducción de las proteínas puede haber errores de lectura. Concretamente, menos de 1 de cada 1000 veces, el ribosoma se salta esta señal de stop que indica el final de la síntesis por un stop natural y sigue leyendo el código que viene a continuación. Llamamos a este proceso stop codon readthrough, o lectura a través.

La frecuencia con la que el ribosoma lee a través de un PTC, es decir, de una señal de terminación prematura, es aún mayor, menos de 1 de cada 100 veces. No parece mucho, pero es una frecuencia lo suficientemente alta como para que nosotros podamos aprovecharnos de ella y así sintetizar proteínas largas y funcionales. Y, ¿cómo podemos hacer que se sinteticen proteínas de una longitud normal evitando estos PTCs? ¡Haciendo que el ribosoma se equivoque aún más!

Readthrough como terapia alternativa

Para hacer que el ribosoma que está decodificando el ARNm se equivoque con más frecuencia podemos usar moléculas pequeñas, entre ellas algunos antibióticos de uso común como los aminoglucósidos. Esto, como os podéis imaginar, podría suponer una ventaja a la hora de llevar esta técnica a la clínica. Estos se unen al ribosoma y hacen que cuando la secuencia del ARNm dice “¡Ey! Para aquí” con una de las tres señales stop, este haga «oídos sordos» e introduzca un ARN de transferencia (ARNt) que transporta un aminoácido que corresponde con una secuencia de tripletes que se parezca bastante a estas señales de stop (near-cognate tRNA).

Esto es algo que ocurriría de forma natural, pero gracias a la unión de estos fármacos, se aumenta el error ya existente en estas máquinas de fabricar proteínas. A continuación, el ribosoma seguiría leyendo hasta encontrarse con la siguiente señal de stop, es decir, el codón de terminación natural. Gracias a esta lectura a través se consiguen proteínas de una longitud normal y funcionales, sin necesidad de corregir estas mutaciones a nivel de DNA, ya que se parte de un código que contiene errores.

Ribosomas traduciendo mRNA con un PTC en ausencia (parte superior) o presencia (parte inferior) de un agente inductor de RT. Cuando se añade el agente inductor del RT este se une al ribosoma y hace que la traducción del mRNA continúe, produciendo una proteína larga y funcional. Imagen creada por Leire Torices utilizando la herramienta BioRender.

Claro que este técnica también tiene sus peros. El readthrough depende de muchos factores, entre ellos la identidad de la mutación (si es UAA, UAG o UGA) y el contexto nucleotídico en el que se encuentra. Existen además problemas asociados al mecanismo de acción de los fármacos inductores de readthrough, por lo que actualmente se está trabajando para encontrar derivados de las moléculas existentes, en aras de minimizar los efectos secundarios asociados, así como optimizar la efectividad de las drogas.

Conclusión

La terapia basada en el readthrough es una alternativa prometedora que está emergiendo para distintos tipos de enfermedades, desde cánceres esporádicos o hereditarios, hasta enfermedades neuromusculares. Lo bueno de esta terapia es que no es dependiente del gen que se encuentre mutado, ya que la síntesis de las proteínas es un proceso común para todos ellos. Por ello, cualquier enfermedad que se deba a una mutación nonsense podría ser candidata a beneficiarse de esta terapia.

Artículo editado por Carmen Argilés.

Artículos que pueden interesarte

Bibliografía

  • Floquet, C., Hatin, I., Rousset, J. and Bidou, L., 2012. Statistical Analysis of Readthrough Levels for Nonsense Mutations in Mammalian Cells Reveals a Major Determinant of Response to Gentamicin. PLoS Genetics, 8(3), p.e1002608.
  • Luna, S., Torices, L., Mingo, J., Amo, L., Rodríguez‐Escudero, I., Ruiz‐Ibarlucea, P., Erramuzpe, A., Cortés, J., Tejada, M., Molina, M., Nunes‐Xavier, C., López, J., Cid, V. and Pulido, R., 2021. A global analysis of the reconstitution of PTEN function by translational readthrough of PTEN pathogenic premature termination codons. Human Mutation, 42(5), pp.551-566.
  • Martins-Dias, P. and Romão, L., 2021. Nonsense suppression therapies in human genetic diseases. Cellular and Molecular Life Sciences, 78(10), pp.4677-4701.
  • Torices, L., de las Heras, J., Arango-Lasprilla, J., Cortés, J., Nunes-Xavier, C. and Pulido, R., 2021. MMADHC premature termination codons in the pathogenesis of cobalamin D disorder: Potential of translational readthrough reconstitution. Molecular Genetics and Metabolism Reports, 26, p.100710.
nv-author-image

Leire Torices Cabarcos

Deja una respuesta

Tu dirección de correo electrónico no será publicada.

WhatsApp
Twitter
Facebook
LinkedIn
Telegram
Nuestros cursos

Formación especializada para el sector científico ¡Explora y aprende!

Esta web utiliza cookies para garantizar la mejor experiencia del usuario.