Quizá conozcas bien las pruebas que te pueden realizar de forma rutinaria en un hospital. Todas aquellas analíticas que tratan de buscar alguna patología en el organismo. Desde un “azúcar alto” que puede derivar en una diabetes, hasta un colesterol alto que puede ser sinónimo de alguna enfermedad cardiovascular.

Ahora bien, ¿conoces el cribado neonatal, las pruebas que se hacen en los recién nacidos? Quizá hayas oído hablar de la prueba del talón. Si no te suena de nada, este es tu post, quédate y aprende cómo se puede detectar una posible enfermedad endocrino-metabólica de forma precoz en los bebés.

Introducción al cribado neonatal

Actualmente, durante el embarazo (la vida intrauterina), ya podemos realizar diferentes pruebas diagnósticas al bebé, que se conocen como Diagnóstico Prenatal. Estas pruebas, permiten detectar la presencia de algunas enfermedades genéticas antes de que el bebé nazca. Sin embargo, hay otras enfermedades que se detectan después del nacimiento y que forman parte del Cribado Neonatal. Hoy vamos a hablar de una de esas pruebas, la conocida como prueba del talón que busca enfermedades de tipo endocrino-metabólicas en el recién nacido (RN).

Cuando un bebé nace, una de las primeras preguntas que nos hacemos es si está sano o no. Para ello, el equipo sanitario lleva a cabo una serie de pruebas y procedimientos en las primeras horas de vida, que corroboren el buen estado del recién nacido. Así, es posible detectar de forma precoz alguna anomalía que pueda solucionarse de forma temprana en una etapa tan crucial de la vida, como son los primeros años.

Las pruebas y procedimientos que se realizan a los RN son:

• Test APGAR

La prueba de Apgar es un examen rápido que se realiza entre el primer y quinto minuto después del nacimiento del bebé. Mide los 5 parámetros que marcan el estado basal de un RN: Aspecto (color de la piel), Pulso (frecuencia cardíaca), Irritabilidad (respuesta refleja ante estímulos dolorosos como golpear la planta del pie) (en inglés, Grimace), Actividad (tono muscular) y Respiración (ritmo respiratorio y esfuerzo respiratorio).

• Medición de parámetros

El peso, la talla y el perímetro cefálico del RN.

• Profilaxis de infecciones oculares

El bebé, durante los meses que dura el embarazo, se encuentra protegido de las millones de bacterias del exterior. Con el propósito de anticiparse a posibles conjuntivitis o infecciones oculares, tras el paso por el canal del parto, se les administra al nacimiento un antibiótico en pomada alrededor de los ojos.

• Administración de vitamina K

La vitamina K, en muy baja proporción en los RN, es vital para el funcionamiento de la coagulación sanguínea y, por ende, evita enfermedades hemorrágicas.

• Vacuna de la hepatitis C

Sí, es la primera vacuna que nos administran, incluso antes de salir del hospital. Gracias a esta podemos presumir de un hígado sano.

• Prueba del talón, cribado neonatal o prueba metabólica

La protagonista de este post, ¿Qué hay tras esta famosa prueba? Esa que con una simple gotita de sangre del talón del bebé puede cambiarte la vida.

Enfermedades endocrino-metabólicas

Las enfermedades metabólicas (o enfermedades endocrino-metabólicas) que se pueden detectar a través del cribado neonatal consisten en una alteración del normal funcionamiento del organismo. A grandes rasgos, implica una deficiencia en la actividad normal de nuestras células, que afecta a la forma que tiene nuestro cuerpo de metabolizar diferentes sustancias (en forma de reacciones químicas) o de producir hormonas. La inmensa mayoría de éstas enfermedades son congénitas, es decir, se heredan de los padres. Sin embargo, también hay alteraciones metabólicas con un origen más complejo.

Aquellas que tienen un origen genético, son consecuencia de la alteración de un gen que codifica para una enzima específica. Una enzima es una proteína que ayuda a llevar a cabo las reacciones químicas que ocurren en nuestras célula, y que nos mantienen vivos y sanos en forma de procesos metabólicos.

Para comprender mejor qué es una reacción metabólica, podemos observar de forma esquemática la siguiente figura (Figura 1). Las enzimas de nuestro cuerpo son pequeños cocineros que se encargan de coger unos ingredientes (conocidos como sustratos) para transformarlos en otra cosa. Gracias a estos sustratos (harina, aceite y huevos (Figura 1A) o bien moléculas como la Fenilalanina (Figura 1B)) se puede crear un producto que realizará su correspondiente función, necesaria para el buen mantenimiento del cuerpo. Cuando alguna de las enzimas de nuestro cuerpo falla, aparecen las enfermedades metabólicas.

¿Qué es la prueba del talón o cribado neonatal?

La prueba del talón o cribado neonatal es un análisis de sangre que se realiza a los recién nacidos (RN) a partir de un pinchazo en el talón con el fin de detectar posibles anomalías metabólicas congénitas. Estas enfermedades, pueden no presentar signos al inicio y el tratamiento temprano de estos trastornos raros puede aumentar significativamente el pronóstico y la calidad de vida de los niños que la padecen.

¿Para que enfermedades se hace un cribado neonatal?

Actualmente, el Ministerio de Sanidad español destaca en el último informe sobre las “Actividades de cribado en el Sistema Nacional de Salud (SNS)” (abril 2019) el cribado neonatal para un total de 7 enfermedades endocrino-metabólicas (Tabla 1). Estas se han seleccionado en base a los beneficios en salud, además de tener un buen coste-efectivo.

Anemia falciforme (AF)	Fenilcetonuria (PKU)
Aciduria glutárica tipo I (AG-1)	Fibrosis quística (FQ)
Deficiencia de 3-hidroxi acil CoA deshidrogenasa de ácidos grasos de cadena larga (LCHADD)	Deficiencia de acil CoA deshidrogenasa de ácidos grasos de cadena media (MACDD)
Hipotiroidismo congénito (HC)

Además, en marzo 2021 el Gobierno puso sobre la mesa la posibilidad de incorporar tres enfermedades más (Tabla 2) a este programa de cribado neonatal del SNS, que cumplen con los criterios para ser objeto de cribado al nacer. No obstante, se siguen barajando y estudiando otras once enfermedades para incluir.

Deficiencia de biotinidasa (BTD)

Homocistinuria (HCY)

Enfermedad de la orina con olor a jarabe de arce (MSUD)

En la Comunidad Valenciana, concretamente en el Hospital Universitari i Politècnic La Fe de Valencia, se va a poner en marcha un programa piloto de cribado neonatal para detectar una de las enfermedades más graves en RN, la atrofia muscular espinal (AME). Esta enfermedad se caracteriza por la pérdida de funciones musculares, incluidas la de los músculos de la respiración, la deglución y el movimiento, llegando incluso a causar la muerte del individuo.

Cribado neonatal: procedimiento en consulta

Antes de la extracción de la muestra para el cribado neonatal hay que desinfectar el talón, con el fin de evitar muestras contaminadas que den resultados que no sean reales.

Actualmente el cribado neonatal se realiza con una única muestra de sangre a partir de las 48 h de vida del RN y antes del alta hospitalaria. Sin embargo, en algunos hospitales se extraen dos muestras: una en las primeras 48 h del nacimiento y otra entre el cuarto y octavo día de vida. Por otro lado, en algunas situaciones de riesgo para el recién nacido, cuando el RN es prematuro (es decir, cuando nace con menos de 32 semanas de embarazo), pesa menos de 1.5 kg al nacer o son gemelos monocigóticos, es preciso repetir la prueba del talón a los 15 días y al mes. También es necesario repetir en este mismo periodo de tiempo, en los casos excepcionales donde el RN tiene una patología grave al nacer, ha precisado de una transfusión sanguínea o alimentación parenteral, y aquellos RN que se han sometido a alguna cirugía.

La muestra se toma en el talón ya que es una zona bastante bien irrigada y accesible en el bebé. Se realiza a través de una punción con microlanceta en una de las zonas laterales del talón. Nunca se pincha en el área central de la región plantar o en la curvatura posterior del talón, para evitar dañar el hueso y la articulación del pie (Figura 2). Una vez aparezca la gota de sangre se reparte en un papel de filtro donde se realizarán las posteriores determinaciones (Figura 3).

Para que la muestra sea óptima y válida para su procesamiento en el laboratorio, las manchas de sangre que se obtienen deben llenar el círculo del papel, al menos, 13 mm de diámetro aproximadamente (el equivalente a 75 μl). Además, hay que considerar que deben dejarse secar en una superficie horizontal no absorbente, seca y limpia, con el fin de evitar contaminaciones que interfieran en los resultados.

Cribado neonatal: procedimiento en el laboratorio

Al laboratorio llega la muestra, que se ha depositado en el papel con filtro, con las gotas de sangre ya secas. El procesamiento de estas tiene una duración de unos días. Para cada enfermedad se cuantifica un determinado marcador bioquímico, que nos permite relacionar un determinado carácter o proceso metabólico.

Los marcadores bioquímicos son sustancias, como proteínas, aminoácidos simples, enzimas y hormonas, que pueden detectarse en sangre y que nos informan de cómo ocurren diversos procesos de interés clínico en nuestro cuerpo, así como del correcto funcionamiento del mismo. La detección de estos marcadores contribuye al control y la detección precoz, en la mayoría de casos, de las patologías endocrino-metabólicas.

En la siguiente tabla 3 se relacionan la enfermedad que buscamos a través del cribado neonatal con el marcador bioquímico empleado en el laboratorio de análisis.

Enfermedad	MARCADOR BIOQUÍMICO
Anemia falciforme (AF)	Hemoglobina S
Aciduria glutárica tipo I (AG-1)	Glutarilcarnitina (C5-DC)
Deficiencia de 3-hidroxi acil CoA deshidrogenasa de ácidos grasos de cadena larga (LCHADD)	Palmitoilcarnitina (C16-OH)
Deficiencia de acil CoA deshidrogenasa de ácidos grasos de cadena media (MACDD)	Octanoilcarnitina (C8) y/o cociente (C8/C2)
Fenilcetonuria (PKU)	Fenilalanina (Phe) y otros aminoácidos (Tyr)
Fibrosis quística (FQ)	Tripsina inmunorreactiva (IRT)
Hipotiroidismo congénito (HC)	Hormona tirotropina (TSH)
Deficiencia de biotinidasa (BTD)	Enzima biotinidasa
Homocistinuria (HCY)	Metionina (Met) y homocisteína (Hcys)
Enfermedad de la orina con olor a jarabe de arce (MSUD)	Leucina + Isoleucina (Leu + Ile) y valina (Val)

El trabajo de laboratorio se centra en detectar estos marcadores moleculares. Paras ello, hacen uso de diversas herramientas.

En mayor medida se emplea la espectrometría de masas en tándem (MS/MS) (Figura 4), una técnica que permite la detección de muchas de las enfermedades de forma simultánea y específica. Además, proporciona datos cualitativos y cuantitativos de forma rápida.

Otras técnicas empleadas en el cribado neonatal son la cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) y la inmunofluorescencia a tiempo retardado (DELFIA). Por último, en el caso de la biotinidasa (BTD) se precisa de la medida de la actividad de esta enzima. Para ello, se cuantifica mediante un espectrofotómetro (Figura 5) el producto generado, que es directamente proporcional a la actividad enzimática de la biotinidasa.

Los casos positivos de algunas de las enfermedades que se estudian con el cribado neonatal se han de confirmar con alguna prueba extra. En la mayoría de las ocasiones se basa de una confirmación genética, es decir, un estudio que busca en el ADN los genes que codifican las enzimas específicas de los procesos implicados. Recuerda, las enzimas son esos pequeños cocineros de nuestro cuerpo que transforman unos compuestos en otros.

La necesidad de realizar una prueba confirmatoria basada en la genética abre las puertas a que, en un futuro, los cribados neonatales se realicen mediante la secuenciación masiva del genoma y del exoma (conjunto de genes funcionales). Esta aproximación resultaría ser una solución más económica, así como más rápida en la obtención de resultados (Pérez-Cerdá y Pérez, 2015).

Patología de las enfermedades

Ahora que ya sabemos qué tipo de enfermedades se detectan en el cribado neonatal, vamos a exponer a continuación cuál es la sintomatología de cada una de ellas, en caso de que no se detecte de forma precoz.

• Anemia falciforme (AF)

Se trata de un trastorno en los glóbulos rojos, las células más abundantes de la sangre. En concreto, es un fallo en la hemoglobina presente en los glóbulos rojos, que es la molécula encargada de transportar el oxígeno en la sangre. Si no se detecta de forma precoz, el bebé puede desarrollar (en los casos más graves) una anemia que puede llegar a ser mortal en los primeros años de vida. De hecho, la mortalidad más alta se presenta en los cinco primeros años de vida.

• Aciduria glutárica tipo I (AG-I)

Es una enfermedad que incapacita al bebé para utilizar y descomponer las proteínas que se ingieren en la dieta de forma correcta. Consecuentemente, se puede generar una acumulación de sustancias dañinas en la sangre y en la orina que pueden afectar a la salud, el crecimiento y el aprendizaje. Hasta un 90% puede desarrollar enfermedades neurológicas.

• Deficiencia de 3-hidroxiacil CoA deshidrogenasa de ácidos grasos de cadena larga (LCHADD)

Las células de nuestro cuerpo consiguen la energía de diversas maneras. Una de ellas es a través de las grasas, en un proceso que se conoce como oxidación de ácidos grasos (forma básica de grasa). Cuando la enzima encargada de este proceso falla, el organismo deriva en una dificultad para obtener energía a partir de la oxidación de ácidos grasos, provocando una enorme acumulación de ácidos grasos que desencadena en graves problemas metabólicos.

• Deficiencia de acil CoA deshidrogenasa de ácidos grasos de cadena media (MACDD)

De forma muy similar a la anterior, el organismo es incapaz de descomponer ciertas grasas y transformarlas en energía. Genera graves episodios de descompensación metabólica, la mayoría antes de los 4 años con graves secuelas neurológicas.

• Fenilcetonuria (PFU)

Es consecuencia de la falta de la enzima fenilalanina hidroxilasa (figura 1B). Esta enzima es esencial en la transformación del aminoácido fenilalanina en tirosina. Si la fenilalanina no se transforma puede acumularse de forma tóxica en el cerebro y generar graves problemas como retraso mental y encefalopatías. Consecuentemente se genera cierta deficiencia de tirosina, un precursor de los principales neurotransmisores implicados en el correcto funcionamiento del sistema nervioso.

• Fibrosis quística (FQ)

Es una enfermedad que se produce debido al mal funcionamiento de las glándulas exocrinas del aparato respiratorio y digestivo, encargadas de producir las secreciones que propician un correcto funcionamiento. Este hecho puede desencadenar signos de enfermedad pulmonar crónica y disfunción del páncreas, por acumulación de un moco más espeso de lo normal. En alguna ocasión puede generar muerte prematura.

• Hipotiroidismo congénito (HC)

Es un trastorno que aparece cuando la tiroides del bebé está ausente o funciona mal y por tanto no genera la suficiente hormona del crecimiento (hormona tirotropina, TSH). Esto desencadena un retraso en el desarrollo físico y mental severo.

• Deficiencia de biotinidasa (BTD)

Esta enfermedad aparece por la incapacidad de reciclar la biotina por un defecto de la enzima biotinidasa. La biotina, también conocida como vitamina B8, participa en el proceso metabólico de obtención de energía a partir de los alimentos (proteínas, grasas e hidratos de carbono). Además, la biotina tiene un importante papel en la producción de hormonas, así como en la formación de piel, uñas y cabello (quizá estas últimas las aplicaciones más conocidas). Un error en la enzima que reutiliza esta vitamina, desencadena una serie de errores en el funcionamiento del metabolismo energético, así como el desarrollo de dermatitis.

• Homocistinuria (HCY)

Es un trastorno que aparece cuando hay una deficiencia de la enzima cistationina β-sintasa (CBS), importante en el mantenimiento del buen funcionamiento de diversos órganos. Esta va generar un acúmulo y/o disminución de aminoácidos, que derivan en efectos sobre el sistema óseo (osteopenia), el sistema ocular (rotura de cristalino y fuertes miopías), el sistema nervioso (retraso) y el sistema vascular (accidentes vasculares).

• Enfermedad de la orina con olor a jarabe de arce (MSUD)

Aparece cuando hay un defecto en el procesamiento de ciertos aminoácidos, en concreto los de cadena ramificada como la leucina, de las proteínas ingeridas en los alimentos. Un acúmulo tóxico de estos aminoácidos son responsables de una grave afectación neurológica como la encefalopatía progresiva con letargo.

Conclusión

Como veis, a los bebés se les realizan suficientes procedimientos y pruebas que permiten confirmar un buen estado de salud tras el nacimiento. Gracias a la prueba del talón o cribado neonatal, hoy en día es posible detectar hasta 10 enfermedades endocrino-metabólicas. Todas ellas son enfermedades en las que un diagnóstico temprano ayuda notablemente el manejo clínico, así como su tratamiento, haciendo posible una mejoría de la calidad de vida en el recién nacido.

¿Y tú? ¿Conocías el cribado neonatal?

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Bibliografía

Pérez-Cerdá C., and Pérez B. (2015). El laboratorio en el diagnóstico de las enfermedades metabólicas hereditarias. Impacto de las nuevas tecnologías. Revista del Laboratorio Clínico, 8(2), 67-81.

Comisión de Salud Pública; Actividades de cribado en el SNS: Ministerio de Sanidad español; 2019.

Grupo de trabajo de protocolos de cribado neonatal de la Ponencia de cribado poblacional. Requisitos y Recomendaciones para el desarrollo del Programa de Cribado Neonatal de enfermedades endocrino-metabólicas en el SNS. Ministerio de Sanidad, 2020.