¿Sabías que el insomnio familiar fatal podría ocasionarte la muerte? Seguro que todo el mundo ha tenido alguna vez problemas para conciliar el sueño, pero ¿qué harías si no fueses capaz de dormir durante mucho tiempo? En este artículo conocerás un poco mejor esta enfermedad que ocasiona un trastorno en el sueño y para la cual no se conoce a día de hoy un fármaco clave.

El insomnio

Se le denomina insomnio familiar fatal a la falta anormal de sueño o dificultad para conciliarlo, a pesar de tener la oportunidad adecuada para dormir. El insomnio es un trastorno que se caracteriza por la insatisfacción en la cantidad y/o calidad del sueño. No debemos confundirlo con la privación de sueño que es una cantidad inadecuada de sueño derivada de una falta de tiempo por elecciones de comportamiento o por las obligaciones diarias.

La prevalencia de este trastorno aumenta con la edad, pudiendo derivar de problemas personales, estilo de vida, trastornos psicológicos o riesgos médicos como una irregularidad en determinadas moléculas como son las hormonas y los neurotransmisores.

Los rasgos del sueño (duración y tiempo) son hereditarios y están regulados por numerosos genes. Los genes implicados en el funcionamiento del cerebro, la regulación de la excitación y los procesos de sueño-vigilia se han asociado con el insomnio. La compleja interacción de estos genes puede explicar, al menos en parte, la heterogeneidad observada en los síntomas y las consecuencias del insomnio; como son el malestar general, fatiga, somnolencia diurna, deterioro en el rendimiento intelectual y alteraciones en el estado de ánimo.

El papel que juegan los genes en el sueño nos lleva a comentar una de las enfermedades raras que se conocen y que están relacionadas con el insomnio como es el insomnio familiar fatal.

Insomnio familiar fatal (IFF)

El insomnio familiar fatal (IFF) es una enfermedad hereditaria que principalmente afecta a la parte del cerebro encargada de controlar el sueño y la vigilia, conocida como tálamo. El IFF se engloba dentro de las enfermedades relacionadas con trastornos neurodegenerativos como la encefalopatía espongiforme transmisible, una enfermedad neurodegenerativa letal que degenera el tejido cerebral. Podéis encontrar más información sobre la encefalopatía en este artículo sobre la enfermedad de las vacas locas.

Actualmente, existe una incidencia de insomnio familiar fatal de 1 por cada millón de personas y ha causado la muerte de 60 familias en el mundo. Como curiosidad, hay un libro titulado «La familia que no podía dormir» inspirado en el caso de una familia que vivía en Venecia en 1984 y que padeció esta enfermedad. En la Figura 1 se muestra la portada del libro en su versión traducida al español.

Características del insomnio familiar fatal

Se trata de una enfermedad ocasionada por la mutación de una proteína priónica que se encuentra de manera natural en el cerebro y otros tejidos, y que puede convertise en un prión a través de la alteración de su estructura secundaria. Un prión es una proteína mal plegada capaz de transmitir este mal plegamiento a proteínas que previamente se encontraban bien plegadas, es decir, puede convertirse en patogénica cuando se altera su estructura secundaria. La proteína en cuestión es la PrP ^c (proteína priónica celular), y el gen implicado es PRNP.

Lo que ocurre en pacientes con insomnio familiar fatal es que la mutación de esta proteína origina la proteína PrP ^Sc (proteína priónica celular patógena). Debido a esta alteración, no pueden ser degradadas y metabolizadas correctamente, lo cual provoca su acumulación en varias regiones del cerebro y una pérdida neuronal progresiva (neurodegenerativa). Esto se traduce en que con el tiempo en la parte afectada del cerebro, el tálamo, se produce una pérdida de entre el 50-80% de neuronas.

En la Figura 2 se muestra de diferencia entre la estructura de la proteína priónica celular normal y la proteína priónica celular patógena.

Síntomas del insomnio familiar fatal

La edad a la que se muestran los síntomas comprende un rango muy amplío, entre los 21 y 62 años. Se estima que la media de vida de las personas, desde la aparición de los síntomas es de unos 18 meses, yendo desde los 6 a los 36 meses.

Durante el desarrollo de la enfermedad del insomnio familiar fatal, la mayoría de las personas comienzan a perder coordinación en sus movimientos, a tener alucinaciones y confusión severa, además de contracciones musculares y espasmos conocidos como mioclonía. Posteriormente, la incapacidad para hablar y caminar se acentúa; y en el final de trascurso de la enfermedad el síntoma que más se refleja en estos pacientes es la incapacidad total para dormir.

Otros síntomas que se han relacionado con pacientes de insomnio familiar fatal, son los siguientes:

• Insomnio progresivo
• Demencia rápidamente progresiva
• Pérdida de peso
• Falta de apetito
• Alta presión arterial (hipertensión)
• Temperatura corporal demasiado alta (hipertermia) o baja (hipotermia)
• Episodios de respiración excesiva (hiperventilación)

Diagnóstico insomnio familiar fatal

Para confirmar el diagnóstico de la enfermedad se suelen realizar varias pruebas a nivel genético o pruebas de imagen con contraste. El análisis genético consiste en determinar si esa persona es portadora de la mutación implicada en esta enfermedad. El seguimiento o pruebas en imagen pueden aportar información relevante sobre el avance de la enfermedad en la región más afectada (tálamo). En la Figura 3 se muestra una imagen del cerebro en un paciente sano y en un paciente con IFF, y principalmente se puede observar la pérdida de estructura en el cerebro de pacientes con la enfermedad con respecto al de pacientes sanos.

Para mejorar el diagnóstico se puede hacer una estudio del sueño (monitorizando el sueño), comprobar la perfusión del flujo sanguíneo en el cerebro y/o resonancia magnética.

En caso de pacientes que hayan fallecido, en la autopsia se puede realizar un análisis más exhaustivo a nivel cerebral.

Tratamientos

Actualmente no existe un tratamiento que cure el insomnio familiar fatal, pero existen fármacos y otros compuestos que pueden ser efectivos a corto plazo e interrumpir momentáneamente la aparición de los síntomas.

Se ha comprobado que un tratamiento a base de vitaminas B6, B9 y B12 y hierro, mejora el bienestar de los pacientes dando lugar a un alivio sintomático prolongado y a efectos de restauración de sueño.

Los suplementos de melatonina (hormona reguladora del ciclo sueño-vigilia), o un tratamiento con ketamina (anestésico), pueden ralentizar las primeras etapas de la enfermedad pero solo son efectivas a corto plazo. Lo mismo ocurre con el uso de diazepam (ansiolítico) y midazolam (sedante), que sirven de alivio en un corto periodo de tiempo.

Los estudios más recientes se han centrado en la doxiciclina (un antibiótico común) para uso sistémico que ha demostrado ser eficaz para interrumpir la formación de cúmulos de proteína en las distintas regiones del cerebro. La eficacia de la doxiciclina está posiblemente asociada con su capacidad para cruzar la barrera hematoencefálica y su uso aumenta la supervivencia de los pacientes.

Otro fármaco de reciente estudio es la clorpromazina que posee acción ansiolítica, y también es inductor del sueño. El principal uso de la clorpromazina en los últimos años ha sido el de inductor del sueño en casos de insomnio y en el tratamiento del hipo generado por ansiedad. La mayoría de las personas que toman clorpromazina para el tratamiento del insomnio experimentan una mejora en los patrones de sueño. En el caso de pacientes que padecen IFF, la eficacia de su administración es sólo temporal (aproximadamente 24 horas), por ello el estudio actual se centra en mejoras en la molécula de este fármaco para aumentar su potencial contra esta enfermedad.

Conclusiones

El insomnio familiar fatal es una enfermedad humana de origen priónico, caracterizada clínicamente por un sueño desordenado e insomnio progresivo intratable junto a signos patológicos por degeneración talámica predominante. Genéticamente, el FFI está vinculado a una mutación en la proteína PrP ^c.

Existen terapias farmacológicas (no curativas) para esta enfermedad con efectos positivos a corto plazo y actualmente está en investigación el uso de fármacos como doxiciclina y clorpromazina.

Nuevas herramientas computacionales y bioinformáticas que se han vuelto más sofisticadas en los últimos años puede contribuir al diseño de un fármaco que permita aumenta y facilitar la vida de los pacientes con esta enfermedad.

Artículo editado por Carmen Argilés.

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Referencias

Málaga Trillo, E., & Solis Padilla, G. (2022). Proteínas de prión : de la patogénesis a la función. Kops.uni-konstanz.de. https://kops.uni-konstanz.de/handle/123456789/18385.

Tabaee Damavandi, P., Dove, M., & Pickersgill, R. (2017). A review of drug therapy for sporadic fatal insomnia. Prion, 11(5), 293-299. https://doi.org/10.1080/19336896.2017.1368937

Insomnio familiar fatal | Genetic and Rare Diseases Information Center (GARD) – an NCATS Program. Rarediseases.info.nih.gov. (2022). https://rarediseases.info.nih.gov/espanol/13176/insomnio-familiar-fatal.

FFI. FFI – Fatal Familial Insomnia. (2022). https://ffiproject.wordpress.com/ffi/.