La esclerosis múltiple (EM) es una enfermedad que consiste en la degeneración de la vaina de mielina que protege los axones de las neuronas frente a posibles daños. Este efecto provoca que los impulsos nerviosos puedan no transmitirse correctamente, desencadenando esta enfermedad neurodegenerativa. Además, el daño se produce por parte del sistema inmunitario del paciente, que reconoce como extraño al propio organismo. Es decir, las células inmunitarias reconocen las proteínas de la vaina de mielina como ‘proteínas extrañas’, originando una respuesta inmunitaria para intentar destruirlas como si fueran dañinas para el organismo.

Cada día son más las personas que padecen EM, una enfermedad cuya incidencia actual supera los 3 millones de personas a nivel mundial. Sin embargo, ¿Cómo y por qué se desencadena esta enfermedad? ¿Existe alguna causa genética definida?

¿Es sólo genética?

Lo cierto es que se sabe que esta enfermedad tiene un claro componente genético. El riesgo de padecerla es de 3-5% en familiares de primer grado y 30% en hijos en los que los dos progenitores tienen EM.  Sin embargo, se desconoce el patrón de herencia exacto de la enfermedad. ¿A qué se puede deber? La cuestión radica en que no se trata de un solo gen el que porta la enfermedad, sino que existen un conjunto de ellos que aumentan el riesgo a padecerla. Es decir, en vez de seguir un modelo de genética mendeliana se trata de una enfermedad poligénica.

Por otro lado, no todas las personas que portan esta carga genética padecen la enfermedad. Se cree que es necesaria la presencia de uno o varios desencadenantes que detonen esta respuesta anómala del sistema inmunitario. A pesar de ello, no se conocen todavía todos estos posibles factores ambientales que pueden afectar, tanto de manera positiva como negativa, al desarrollo de la EM.

Ésta es por tanto una enfermedad con componente genético que depende a su vez de factores ambientales. Estas dos características hacen que se englobe dentro de un grupo amplio que comparten la definición de enfermedades complejas.

En ese artículo se hará una recopilación de los factores genéticos y ambientales que se creen que pueden afectar a la EM.

La esclerosis múltiple como enfermedad poligénica

Aunque no se sepa la causa exacta de la EM, se sabe que existen diversos genes que aumentan la probabilidad de presentar la enfermedad. El desarrollo de nuevas tecnologías ha permitido, con el paso del tiempo, completar esta lista de genes.

Las primeras investigaciones que se realizaron fueron los estudios de ligamiento (Figura 1). En este tipo de estudios se analiza la distribución de polimorfismos en un gen de interés o próximos a él, dentro de una misma familia con varios pacientes de la enfermedad. Sin embargo, son costosos y no detectan con suficiente certeza los polimorfismos que tengan una moderada influencia.

Posteriormente, se hicieron los estudios de cambios de una sola base del ADN o SNPs (Single Nucleotide Polimorphism), englobando estudios de asociación y estudios de genoma completo.

Los estudios de asociación se centran en los SNPs de un solo gen. El problema en este caso es que, salvo en los resultados relacionados con el Complejo Mayor de Histocompatibilidad (MHC), no han sido reproducibles. Es por ello por lo que, con los nuevos avances, se pasó de secuenciar un solo gen a hacerlo de todo el genoma, a través de los estudios de genoma completo o GWAS (Genome Wide Association Study).  Estos comparan la frecuencia alélica de personas sanas y personas que padecen EM. Así, se han encontrado 233 SNPs que aumentan el riesgo a padecer la enfermedad.

Dentro de estos SNPs hay que destacar que muchos de ellos tienen implicaciones en el sistema inmunitario, lo cual confirma el hecho de que la EM actúe mediante mecanismos de acción inmunológicos. En la década de los 70, mediante estudios serológicos, se estudió el primer gen que afecta a la EM:  Human Leukocyte Antigen (HLA). Este se encuentra en el brazo corto del cromosoma 6 y está involucrado en la respuesta inmunitaria. En concreto, el HLA-DRB1:15*01 en población caucásica, el cual es un subtipo del HLA-DR2. No sólo fue el primero y el más estudiado, sino que también es el que mayor relación tiene con la EM.

Este alelo se encuentra más frecuentemente en países europeos, lo que explica en parte la mayor incidencia de la enfermedad en ellos. Existen diferentes teorías sobre la aportación del HLA-DR2 a la patogénesis de la EM, todas ellas relacionadas con un comportamiento anómalo del sistema inmunitario y en concreto de la respuesta ante antígenos extraños.

Gracias a los GWAS se demostró la segunda asociación fuerte con la EM en un polimorfismo localizado en el intrón 2 del gen que codifica la cadena alfa del receptor de interleucina 2 (IL2RA, Figura 2). Por otro lado, se confirmó  que el polimorfismo rs6897932, relacionado con el gen de la cadena alfa del receptor de la interleucina 7 (IL7RA), también aumenta el riesgo a padecer EM.

La esclerosis múltiple como enfermedad multifactorial

Como se ha descrito anteriormente, la genética no es el único factor en la EM, sino que también se ha relacionado con otros factores a través de estudios epidemiológicos. Entre ellos destacan los siguientes:

• Tabaquismo: se conoce que el consumo regular de tabaco agrava los síntomas de la enfermedad.
• Vitamina D: se conoce que la exposición al sol y el aumento de vitamina D disminuye el riesgo de padecer EM. Cuanto más lejos vive un individuo de la zona ecuatorial, mayor es el riesgo de que padezca la enfermedad.
• Virus: existen estudios que relacionan el riesgo de padecer EM con haber sufrido infecciones por el virus de Epstein-Barr en la adolescencia. Sin embargo, del total de personas que han padecido la infección en algún momento de su vida (95% de la población) sólo una minoría lo ha sufrido en esta etapa concreta.

Conclusión

La EM es una enfermedad cuyo desencadenante es complejo, ya que es poligénica con carácter multifactorial. En este hecho radica la dificultad de su estudio, no siendo posible en la mayor parte de los casos analizar todos sus determinantes a la vez. Por este motivo, es complicado extrapolar los resultados obtenidos a la situación real del paciente. A pesar de ello, poco a poco se van desentrañando sus posibles mecanismos y factores, pudiendo establecer nuevas conexiones y patrones de la enfermedad. Estos descubrimientos hacen que se realce su complejidad y la importancia de seguir investigando en ella.

Artículo editado por Alida Taberner

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