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Día Mundial contra el Cáncer: 2 nuevas esperanzas

Como cada 4 de febrero, ayer se celebró el Día Mundial contra el Cáncer. Como consecuencia, hoy lunes todos nos veremos probablemente bombardeados con un aluvión de datos de variable morbosidad, desde las desesperanzadoras cifras de mortalidad en el cáncer de páncreas, hasta la incipiente y creciente incidencia del cáncer de pulmón.

Y que no se malinterprete, la dialéctica bélica presente en nuestro vocabulario, así como en el mismo nombre que conmemoramos ayer; Contra el Cáncer, es hasta cierto punto necesaria y deseable. No en vano la prevención, para la cual es vital la concienciación de la población, es la mayor de las defensas que tenemos hoy como individuos para evitar la aparición y desarrollo de los tumores malignos. En el mundo global en el que vivimos es necesario que existan voces que divulguen a la sociedad los comportamientos, hábitos y modos de vida de los que podemos estar seguros de correlacionarse con la aparición del cáncer.

¿Qué es el cáncer?

Ahora bien, escribiendo este artículo me he encontrado con un dilema técnico. En el Día Mundial contra el Cáncer uno se siente hasta cierto punto obligado a definir qué es el cáncer. Y aunque podría parecer una tarea fácil, casi inane, esto no podría estar más alejado de la realidad. El cáncer, tal y como lo comprendemos actualmente, es una enfermedad compleja, pleomórfica y variable, cuyo comportamiento, entorno, características genéticas y comunicación varían intensamente entre los múltiples tipos existentes. Que el cáncer sea una enfermedad que se nutre de la heterogeneidad a través de la selección natural es, sin género de dudas, el culpable principal en la dificultad para tratarlo y combatirlo.

Es una enfermedad de los genes, eso lo tenemos claro, ya sea debido a la herencia de un genotipo o la corrupción de los mismos por factores ambientales y externos. También conocemos con certeza su deriva final: el crecimiento descontrolado y patológico de las células que irrumpen en la homeostasis propia del tejido. Y hasta aquí lo que tienen en común los cánceres; el principio y el final. Todo el trayecto, todo el viaje que hay en medio puede resultar absolutamente dispar ya no solo entre variantes de la enfermedad, sino entre dos pacientes con el mismo tumor diagnosticado.

Como ya elaboramos en otra ocasión, esta diversidad genotípica del tumor se infiltra hasta la resolución celular, en donde dos células exactamente idénticas del mismo paciente pueden desarrollar fenotipos y comportamientos de lo más dispares. Ahí radica la dificultad de los investigadores, en encontrar un tratamiento poblacional a una enfermedad intrínsecamente heterogénea y rápidamente adaptable. El cáncer tiene las mismas herramientas que cualquiera de nuestras células, pero las aprovecha egoístamente a costa de su hospedador.

Pero no quiero evadir la pregunta, ¿qué es el cáncer entonces? Siddhartha Mukherjee lo define brillantemente en su obra El Emperador de todos los Males:

Nada es inventado, nada es foráneo. La vida del cáncer no es sino un resumen de la vida humana, su existencia un espejo patológico de la nuestra. El cáncer es la copia hiperactiva, superviviente, peleona, fecunda y creativa de nosotros mismos.

Dicho esto, en un día como hoy no querría ser una grano más en la enorme montaña de negativismo presente en nuestra sociedad. Así que en honor a todas las personas que dedican su tiempo, sudor y sangre a mejorar la vida de los pacientes oncológicos vamos a repasar dos de los mayores hitos y éxitos biotecnológicos en la lucha Contra el Cáncer de este último año 2023.

 El progreso en la ciencia depende de nuevas técnicas, nuevos descubrimientos y nuevas ideas, en ese orden.

Sydney Brenner – Nobel de Medicina en 2002

Una nueva Inteligencia para el cáncer de pulmón

En tan solo un año hemos vuelto a ser testigos de un cambio en el paradigma tecnológico que muchos analistas comparan con el advenimiento de Internet en los 90. Mientras que en 2022 los grandes modelos del lenguaje (o LLM, en sus siglas inglesas), redes neuronales y deep learning eran conceptos reservados a los académicos en su nicho, hoy hasta nuestros abuelos conocen, e incluso usan, herramientas como ChatGPT o DALL-E.

Figura 1 | Foto grupal de los investigadores que han bautizado a Sybil, cuyo único input es una tomografía tomada en una clínica como en la que se encuentran. Fuente: MIT News

La inteligencia artificial supone un gigantesco cambio en la forma con la que interactuamos con la tecnología, con sus inherentes retos y oportunidades que deriven de ella. Dicha oportunidad la aprovecharon los investigadores del Massachusetts Institute of Technology (MIT) cuando anunciaron un nuevo modelo de deep learning capaz de detectar un futuro cáncer de pulmón hasta seis meses antes de que pudiera ser diagnosticado por los métodos tradicionales.

Bautizada como Sybil, en honor a las oráculos de la antigua Grecia, esta IA detecta patrones relacionados con la aparición del tumor en imágenes de escáner de tomografía computarizada. A través de un entrenamiento supervisado, a Sybil se le dieron cientos de sets de entrenamiento con tomografías pulmonares en un avanzado y evidente grado de carcinoma.

Tras detectar y aprender de esos patrones tan sutiles que ni el ojo entrenado puede observar se le puso a prueba con tomografías no tan evidentes, algunas tomadas meses antes de que el paciente fuera correctamente diagnosticado. El modelo no es perfecto, confiesan sus creadores, pero la importancia que puede tener como diagnóstico precoz del cáncer más prevalente y letal de todos ya es un hito sin precedentes. Si es esto lo que se ha logrado en apenas 3 años desde que emergieron los modelos que conocemos hoy, solo se puede soñar con lo que ocurrirá en el futuro mediato.

Un traductor oncológico para linfocitos

Cuando hablamos de ingeniería celular aplicada a la oncología traslacional, no se me ocurre mejor ejemplo que los últimos avances en inmunoterapia. Anticuerpos conjugados, linfocitos modificados genéticamente para redirigir su atención a los marcadores que deseemos, o las más sonadas vacunas de ARN mensajero. Todas son propuestas de lo más estimulantes que, como es el caso de las CAR-T, ya están salvando vidas en tumores como la terrorífica leucemia linfoblástica aguda (ALL).

Figura 2 | Mecanismos de lisis de células tumorales mediados por los BiTEs. Los BiTEs pueden redirigir los linfocitos T hacia las células tumorales y activarlos. Los linfocitos T activados liberan perforina y otras granzimas a través de sinapsis inmunológicas. Estas proteínas citolíticas pueden formar endosomas en las células tumorales y, en última instancia, lisarlas. Fuente: Journal of Hematology

Aun con todo, esta estrategia tiene una limitación significante, tenemos que conseguir que la célula del sistema inmune escuche a la célula tumoral. Los marcadores específicos del cáncer han de ser reconocidos por los receptores adecuados. Esto supone un cuello de botella importante, ya que significa tener que modificar un número limitado de linfocitos del paciente, asegurar que detecten correctamente al tumor, y volverlos a introducir en su sistema. Es realmente complejo, además de invasivo y poco conveniente.

Pero, ¿y si hubiera alguna forma de que el linfocito escuche y entienda al cáncer, aun sin hablar el mismo idioma? Una especie de traductor que uniera el marcador localizado en la superficie del tumor con el receptor del linfocito. De esto consisten justamente los activadores biespecíficos de células T (o BiTES, “mordisco”, por sus siglas en inglés). Actuando como puente entre ambas células estos pequeños péptidos tienen el potencial de redirigir a una gran parte de la población nativa, in vivo, de linfocitos del paciente hacia el tumor, destruyéndolo.

No dejan de ser una suerte de anticuerpos con la capacidad de unir dos tipos de proteínas (las del cáncer, y las del linfocito) a la vez, en la misma estructura. Y aunque la tecnología tiene un tiempo, no ha sido hasta la revolución del CRISPR, CAR-T y, sobre todo, su gran eficacia en el tratamiento de la ALL que han mostrado su gran potencial.

Conclusión

Para ir terminando, y aunque pueda resultar chocante, honestamente creo que el Día Mundial contra el Cáncer debería ser un día de celebración.

Una celebración dedicada a los científicos y médicos que dedican su día a día a esta titánica empresa. Una celebración dedicada a los pacientes y sus familiares que, a pesar del dolor y angustia que padecen, siguen adelante con la esperanza y el amor por delante. Pero sobre todo, un día como este debería ser una celebración de la humanidad. Porque a pesar de nuestras debilidades, nuestras rencillas, y nuestras diferencias, la naturaleza nos recuerda que tenemos un enemigo común. El día mundial contra el cáncer nos recuerda que, a pesar de todo, nuestra especie sigue avanzando un año más, incansable, hacia el brillante futuro.

Artículo editado por Equipo de Microbacterium

Bibliografía

Peter G. Mikhael et al., Sybil: A Validated Deep Learning Model to Predict Future Lung Cancer Risk From a Single Low-Dose Chest Computed Tomography. JCO 41, 2191-2200(2023).
DOI:10.1200/JCO.22.01345

Tian, Z., Liu, M., Zhang, Y. et al. Bispecific T cell engagers: an emerging therapy for management of hematologic malignancies. J Hematol Oncol 14, 75 (2021). https://doi.org/10.1186/s13045-021-01084-4

Andrés Gordo Ortiz

Andrés Gordo Ortiz

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