El concepto de xenógrafo, relativamente novedoso en el campo de la biomedicina, podría parecer sacado de una buena novela de ciencia ficción al leerlo en perspectiva. Podríamos imaginarlos como especies de aliens de la obra de Ian Nathan o como peligrosas criaturas de la imaginación de Gene Wolf. Sin embargo, los xenógrafos no tienen nada que ver con la ficción. En realidad, se trata de modelos de experimentación animal que han revolucionado la precisión, confiabilidad y realismo con los que podemos modelar enfermedades, buscar tratamientos e incluso descubrir los mecanismos moleculares y celulares que conforman el complejo aparato y microambiente del cáncer.

Pero no se confunda el lector, es importante aclarar que los xenógrafos, también conocidos como PDX (Patient-Derived Xenografts, por sus siglas en inglés), no son fruto de la fantasía humana moderna. Sin embargo, hace 80 años, incluso los novelistas más talentosos los habrían encontrado más alienígenas que muchas de sus creaciones literarias. Como bien postuló Arthur Clarke: «Cualquier tecnología lo suficientemente avanzada resulta indistinguible de la magia». Sin más dilación, adentrémonos en las profundidades de la bioingeniería de tejidos y respondamos a la pregunta clave: ¿Qué es un xenógrafo?

¿Qué es un xenógrafo?

En pocas palabras, y acudiendo a su etimología, un xenógrafo es un injerto, un pedazo de tejido vivo que ha sido inoculado o cosido en un organismo distinto al de origen. La idea, aun siendo inquietante, resulta sencilla; se extrae un trozo de tejido del organismo A y se implanta en un organismo B. Cuando el organismo donador es humano, es decir, un paciente, se le denomina xenógrafo derivado de paciente, o PDX, y este puede ser injertado en otra especie animal que, como suele ser habitual, se trata de un ratón.

El producto final, el objetivo de esta manipulación frankestein, es el evidente; conseguir ratones compuestos por tejido humano vivo funcional. Vale, muy bonito, pero ¿por qué alguien invertiría en algo así? Existen múltiples aplicaciones biomédicas, pero posiblemente el caballo de batalla de los xenógrafos sea la investigación del cáncer. La capacidad de poder extraer un cáncer de un paciente, injertarlo en un ratón, dejar crecer el tumor hasta que alcance varios centímetros cúbicos de volumen e, incluso, poderlo expandir a otros ratones a lo largo de varias generaciones de injertos resulta, como veremos a continuación, de un interés fundamental para los oncólogos celulares.

El modelo perfecto: la piedra filosofal en biomedicina

La historia de la ciencia es la historia de la búsqueda del modelo perfecto. Ese es realmente el fin último de epistemología científica; ser capaces de predecir el resultado exacto de nuestras acciones en base al análisis empírico del mundo natural. La física y las matemáticas nos llevan siglos de ventaja a los biólogos en lo que a modelar el mundo se refiere. Y aunque hemos avanzado enormemente en los últimos 100 años, todavía nos encontramos lejos de tener la capacidad predictiva necesaria sobre el comportamiento celular para ser capaces de afrontar la cura del cáncer de manera holística.

Una de las razones más importantes, sino la que más, es la falta de un modelo perfecto, es decir, un modelo de fácil acceso y manipulación que se asemeje lo más posible a un organismo vivo real. Hasta ahora, los cultivos celulares de líneas inmortalizadas han sido el estándar en este campo. Si bien tienen innumerables ventajas y han sido fundamentales para nuestro conocimiento actual, como su bajo costo, fácil acceso, manipulación y la posibilidad de realizar análisis estadísticos basados en la homogeneidad y reproducibilidad de los experimentos, siguen siendo un modelo deficiente cuyas conclusiones y predicciones se trasladan torpemente a la clínica.

Han habido avances para mejorar eso en casi todos los frentes. Por ejemplo, existen cultivos 3D para aproximar el crecimiento a la morfología tisular, o existen cultivos semejantes a órganos llamados organoides que utilizan a las células madre y que añaden al modelo esa capa extra de interacción y heterogeneidad celular inherente del paciente. Existen incluso ratones modificados genéticamente para que siempre expresen ese tumor que deseamos estudiar. Todos estos son modelos válidos, por supuesto, pero ninguno es perfecto. ¿Por qué?

La complejidad del microambiente tumoral

Un tumor no solo está compuesto por las células cancerosas, se trata de una compleja red celular compuesta por fibroblastos, linfocitos, macrófagos y una matriz extracelular que actúa como andamiaje, entre otros componentes que interactúan sinérgicamente en la biología y progresión del tumor. En un artículo anterior ya comenté lo paradójico del ambiente tumoral, y lo fascinante que resulta para el investigador. Ni los cultivos tradicionales ni los organoides tienen en cuenta ese microambiente tumoral original. Mientras que los ratones modificados, además de ser laboriosos y caros de mantener, tampoco expresan tejidos específicamente humanos. Así que, ¿qué opciones nos quedan? Los xenógrafos, por supuesto.

Ratones inmunodeprimidos y ratones humanizados

¿Qué tal si combinamos ambas ideas? ¿Y si tomáramos tejido humano tumoral con toda su matriz y tejido accesorio y los injertáramos en un ratón? De esta forma tendríamos lo mejor de ambos mundos: tanto la capacidad de crecimiento y almacenamiento de dicho tumor en un organismo del cual podemos obtener más tejido con el tiempo, así como la certeza de que ese tejido es lo más cercano a un cultivo primario recién extraído del paciente. Esto es lo que se conoce como PDX.

Lo más interesante es que ese tumor podría a su vez volverse a injertar en otros ratones, en teoría, ad infinitum, por lo que no son pocas las instituciones públicas que ya han establecido biobancos de PDX´s, como el EurOPDX o el banco de PDX del NCI.

Ahora bien, el lector más atento quizás se haya dado cuenta de un problema aparentemente insalvable en el concepto de injertar un tejido foráneo de una especie a otra. Hablo del rechazo inmunológico, evidentemente. Si le impusiéramos al pobre ratón cualquier parte de tejido humano su sistema inmune entraría en una crisis de hipersensibilidad absolutamente devastadora que acabaría con él, y con él nuestro modelo. La solución al obstáculo apareció ya en la década de los sesenta cuando se obtuvieron unos ratones mutantes para el gen Foxn1, lo cual hacía que carecieran totalemte de timo (y de cualquier rastro de pelo) y por tanto de linfocitos T. En definitiva, los ratones estaban completamente inmunodeprimidos.  

Una vez en ese estado, ya es posible injertar correctamente el xenógrafo. Pero todavía se puede ir un paso más allá. La desventaja de estos ratones inmunodeficientes es que se pierde la posibilidad de estudiar la relación existente entre el sistema inmune y el tumor, una simbiosis que hoy se sabe resulta indispensable para entender el cáncer. De hecho, una aplicación interesante de los xenógrafos es la cuantificación de la eficacia de la terapia celular, con las CAR-T, por ejemplo.

Para recuperar esa capa de complejidad del modelo se han estado recientemente utilizando ratones humanizados, a los cuales se les aplica una ablación medular total y se les sustituye por células madre medulares humanas. De esta curiosa manera se consigue que su sistema inmune acepte con menor rechazo un xenógrafo sin perder su función inmune, de nuevo lo mejor de ambos mundos.

Conclusión: ratones avatares

Cada paciente es un mundo, y cada enfermedad un universo distinto a explorar. No hay dos cánceres iguales, lo que no hace sino denotar la íntrinseca heterogeneidad y complejidad de la naturaleza. Hoy tenemos la capacidad de asociar ciertos genotipos con una cierta posibilidad de resistencia al tratamiento, u orientar el fármaco a una diana específicamente sensible para dicho genotipo.

Sin embargo esa predicción es todavía vaga e incierta. Además, muchos de los pacientes oncológicos, como los de cáncer de páncreas, no tienen tiempo para esperar a encontrar cuál de todos los tratamientos recomendados será el que les otorgue unos meses más de vida. Es por eso que los modelos PDX se han postulado como una nueva esperanza. Utilizando una biopsia del tumor de un paciente, se podrían obtener varios ratones avatares con los que probar dichos tratamientos

Este es uno de los frentes más recientes de la medicina personalizada; ratones humanizados que actúen como modelo in vivo de la terapia para un paciente en concreto. El tratamiento que muestre mejor rendimiento en el ratón avatar será el que prediga el mejor efecto en el individuo. Algún día llegará el punto en el que podremos predecir la terapia personalizada óptima sin necesidad de ningún modelo material y únicamente con nuestro conocimiento en ciencia base. Personalmente sueño con poder ver ese día pero, mientras tanto, debemos otorgar a los pacientes oncológicos los mejores modelos que el conocimiento humano pueda proveer.

Artículo editado por Equipo de Microbacterium

Bibliografía

• Abdolahi, S., Ghazvinian, Z., Muhammadnejad, S., Saleh, M., Asadzadeh Aghdaei, H., & Baghaei, K. (2022). Patient-derived xenograft (PDX) models, applications and challenges in cancer research. Journal of Translational Medicine, 20(1), 206. https://doi.org/10.1186/s12967-022-03405-8 Revisión bibliográfica que analiza el estado actual de la tecnología de los PDX.
• Garcia, P. L., Miller, A. L., & Yoon, K. J. (2020). Patient-Derived Xenograft Models of Pancreatic Cancer: Overview and Comparison with Other Types of Models. Cancers, 12(5), 1327. https://doi.org/10.3390/cancers12051327. Revisión más centrada en las aplicaciones al cáncer de páncreas pero que otorga una idea de sus posibles aplicaciones a los ratones avatares y medicina personalizada.

Foto de portada modificada de Sangharsh Lohakare en Unsplash.