Al igual que los humanos y animales, las bacterias son susceptibles a ser infectadas por virus, conocidos como virus bacterianos o bacteriófagos. Desde su descubrimiento, se ha propuesto el uso de estos virus como posible tratamiento contra las infecciones bacterianas, especialmente las provocadas por bacterias resistentes a antibióticos. Pero, ¿es esta su única aplicación terapéutica? En el siguiente artículo describiremos algunas de las últimas terapias basadas en bacteriófagos para tratar enfermedades genéticas como el cáncer.

Virus que infectan bacterias

Los bacteriófagos o fagos fueron descubiertos hace más de 100 años. En un artículo de Microbacterium publicado previamente se describe con detalle la estructura, igual a los virus que infectan a humanos y animales (Bacteriófagos: un candidato perfecto para combatir las bacterias multirresistentes). En este mismo artículo, también se describe cómo infectan a las bacterias, característica por la cual, casi desde el momento de su descubrimiento, se ha potenciado la investigación para usarlos como posible terapia antibacteriana. De hecho, en los últimos años, los bacteriófagos han sido propuestos como solución a un problema acuciante en la medicina actual como son las bacterias resistentes y multirresistentes a antibióticos.

Bacteriófagos como terapia contra bacterias multirresistentes

Hoy en día, debido al mal uso de los antibióticos, a las bacterias que antes eran aniquiladas con simple penicilina natural, ahora ya no les hace ni cosquillas. Concretamente, hay un grupo de seis especies bacterianas que están en el punto de mira por su capacidad de resistencia a antibióticos y como prioridad para las que crear nuevas terapias. Son las denominadas bacterias ESKAPE (¿Hay «eskapatoria» a las bacterias ESKAPE?).

El uso de bacteriófagos como arma contra estas superbacterias y otras con resistencia a uno o varios tipos de antibiótico, también conocida como fagoterapia, ha supuesto una esperanza en el mundo de la medicina. Sin embargo, aún no se ha empezado a aplicar de forma cotidiana en los centros sanitarios debido a que no hay muchos ensayos clínicos que hayan probado su completa eficacia ni, por tanto, guías clínicas que determinen cómo administrarlos (concentración de partículas virales; tipo de bacteriófago para qué bacteria; administrarlos por vía intravenosa, oral o local).

Terapia génica con bacteriófagos

Además de su posible uso como antibacterianos, los fagos han sido propuestos como vectores para terapia génica. La terapia génica consiste en modificar el material genético de una célula con el fin de curar una enfermedad, normalmente, de causa genética, mediante la introducción de genes. Existen distintos procedimientos para introducir estos genes, ya sea mediante métodos físicos o, los más comunes, mediante vectores. Los vectores son como camiones de reparto, siendo los genes los paquetes a repartir.

Durante muchos años se propusieron los virus que infectan a células humanas, como adenovirus, retrovirus o lentivirus como vectores para posibles terapias génicas. Aunque varios estudios han presentado resultados muy positivos, estos virus tienen una serie de desventajas: pueden inducir una respuesta por parte de sistema inmune (lo más preocupante), el tamaño de los genes es limitado (genes grandes no caben), es laborioso producirlos y tienen el riesgo de causar mutaciones en otros genes sanos. Ante estas limitaciones, la comunidad científica propuso los bacteriófagos como vectores para terapias génicas debido a su gran número de ventajas (Hosseinidoust Z. (2017)):

• Al ser virus de bacterias, no «atacan» a las células humanas y, por lo tanto, parece que la respuesta inmune desencadenada no sería un problema.
• Su producción es más barata y eficiente.
• Se pueden modificar para ajustarlos a las peculiaridades de cada enfermedad.
• La envuelta proteica protege al material genético que transporta.
• Son más estables a cambios de temperatura o pH.
• Son más pequeños, lo que les permite introducirse a través de barreras biológicas como la barrera hematoencefálica.

Varios estudios han propuesto usar estos virus para marcar e interrumpir la acumulación de proteínas beta-amiloides en Alzheimer, corresponsables de los síntomas de esta enfermedad (Orner BP et.al (2006); Medecigo M et. al (2010)).

Posible terapia contra el cáncer

En el ámbito de la terapia génica con bacteriófagos, uno de los campos con más estudios en vigor es el de la investigación en cáncer. En 2006, el grupo de investigación liderado por el Dr. Amin Hajitou, de la universidad Imperial College of London, desarrolló una partícula viral híbrida compuesta por la envuelta proteica de un bacteriófago y, en su interior, el material genético de un tipo de virus humano conocido como virus adeno-asociado. Este material genético incluye un gen dirigido a una célula humana para modificarla genéticamente. Desde ese momento, este grupo de investigación ha ido perfeccionando esta terapia génica y probándola en distintos tipos de cáncer.

Este nuevo vector, además de tener las ventajas propias de los bacteriófagos en terapia génica, es modificable, de manera que se dirija solamente a las células cancerosas. Es como si al camión de reparto le añadimos un navegador. Es necesario mencionar que los bacteriófagos presentan una desventaja a la hora de usarlos en la terapia génica, ya que su capacidad de transmitir el gen en las células humanas es nula. Sin embargo, estas nuevas partículas virales desarrolladas por el grupo del Dr. Hajitou tienen una capacidad mucho mayor transmitir el gen a las células, dado que usa el material genético de un virus humano. Todo esto hace que la terapia sea mucho más específica y eficiente.

A día de hoy, se han estudiado a nivel celular y pre-clínico los efectos de esta terapia en distintos tipos de cáncer: melanoma, glioblastoma, mama, sarcoma, meduloblastoma, cánceres metastásicos, pulmón, etc., todos ellos con resultados positivos.

Conclusiones

En 1915 se descubrieron pequeños virus que solo infectaban bacterias, denominados bacteriófagos. Ese hallazgo supuso el comienzo de décadas de estudio para crear nuevas terapias contra bacterias. Hoy en día en la medicina existe la urgente necesidad de nuevas formas de tratar infecciones bacterianas debido al desarrollo de resistencias a los métodos convencionales, como son los antibióticos. Su mal uso ha generado la aparición de grupos de bacterias multirresistentes a algunos o, incluso, a muchos los tipos de antibióticos, como las superbacterias ESKAPE. Los fagos se han propuesto como posible terapia para tratar este tipo de infecciones. Aunque los resultados de las investigaciones son bastante positivos, aún no hay suficientes ensayos clínicos que ayuden a establecer las guías clínicas necesarias para empezar a administrarlo.

Cabe destacar la posibilidad de usar los bacteriófagos para otras terapias, más concretamente en la terapia génica. Dentro de este ámbito, la enfermedad para la que más enfoques terapéuticos basados en bacteriófagos se han desarrollado es el cáncer. Un ejemplo de esta terapia génica consiste en combinar elementos de bacteriófagos y virus adenoasociados con el fin de aumentar la especificidad y eficiencia de la introducción de genes terapéuticos en células cancerosas.

Parece que los bacteriófagos están de moda. Como se ha mencionado a lo largo del artículo, el uso de estos microorganismos para desarrollar terapias contra enfermedades acuciantes es muy prometedor. Sin embargo, se necesita de más investigación para poder introducirlos de forma regular en la clínica; es posible que los que infectan bacterias sean una solución frente a varios problemas sanitarios de hoy en día.

Artículo editado por Ada Muñoz

Bibliografía

• Asavarut, P., Waramit, S., Suwan, K., Marais, G. J. K., Chongchai, A., Benjathummarak, S., Al-Bahrani, M., Vila-Gomez, P., Williams, M., Kongtawelert, P., Yata, T., & Hajitou, A. (2022). Systemically targeted cancer immunotherapy and gene delivery using transmorphic particles. EMBO molecular medicine, 14(8), e15418. https://doi.org/10.15252/emmm.202115418
• Barrow, P. A., & Soothill, J. S. (1997). Bacteriophage therapy and prophylaxis: rediscovery and renewed assessment of potential. Trends in microbiology, 5(7), 268–271. https://doi.org/10.1016/S0966-842X(97)01054-8
• Gibb B, Hyman P, Schneider CL. The Many Applications of Engineered Bacteriophages-An Overview. Pharmaceuticals (Basel). 2021;14(7):634. Published 2021 Jun 30. doi:10.3390/ph14070634
• Górski A, Borysowski J, Międzybrodzki R. Phage Therapy: Towards a Successful Clinical Trial. Antibiotics (Basel). 2020;9(11):827. Published 2020 Nov 19. doi:10.3390/antibiotics9110827
• Hosseinidoust Z. (2017). Phage-Mediated Gene Therapy. Current gene therapy, 17(2), 120–126. https://doi.org/10.2174/1566523217666170510151940
• Hajitou, A., Trepel, M., Lilley, C. E., Soghomonyan, S., Alauddin, M. M., Marini, F. C., 3rd, Restel, B. H., Ozawa, M. G., Moya, C. A., Rangel, R., Sun, Y., Zaoui, K., Schmidt, M., von Kalle, C., Weitzman, M. D., Gelovani, J. G., Pasqualini, R., & Arap, W. (2006). A hybrid vector for ligand-directed tumor targeting and molecular imaging. Cell, 125(2), 385–398. https://doi.org/10.1016/j.cell.2006.02.042
• Medecigo, M., Manoutcharian, K., Vasilevko, V., Govezensky, T., Munguia, M. E., Becerril, B., Luz-Madrigal, A., Vaca, L., Cribbs, D. H., & Gevorkian, G. (2010). Novel amyloid-beta specific scFv and VH antibody fragments from human and mouse phage display antibody libraries. Journal of neuroimmunology, 223(1-2), 104–114. https://doi.org/10.1016/j.jneuroim.2010.03.023
• Orner, B. P., Liu, L., Murphy, R. M., & Kiessling, L. L. (2006). Phage display affords peptides that modulate beta-amyloid aggregation. Journal of the American Chemical Society, 128(36), 11882–11889. https://doi.org/10.1021/ja0619861
• Pan, J., You, Z., You, W., Zhao, T., Feng, C., Zhang, X., Ren, F., Ma, S., Wu, F., Wang, S., & Sun, Y. (2023). PTBGRP: predicting phage-bacteria interactions with graph representation learning on microbial heterogeneous information network. Briefings in bioinformatics, 24(6), bbad328. https://doi.org/10.1093/bib/bbad328
• Pranjol, M. Z., & Hajitou, A. (2015). Bacteriophage-derived vectors for targeted cancer gene therapy. Viruses, 7(1), 268–284. https://doi.org/10.3390/v7010268
• Fuente de imagen destacada en título: https://www.uzleuven.be/en/bacteriophage-therapy