¿Levaduras para estudiar cómo se dividen las células? Cuando se habla de investigación biomédica, el primer modelo de experimentación que suele venir a la cabeza es el bien conocido Mus Musculus (especie más frecuente de ratón utilizado en investigación). Sin embargo, existen organismos mucho más sencillos de manejar, como las levaduras, que nos permiten plantearnos las mismas preguntas. Cuando hablamos de levaduras, inmediatamente pensamos en pan, vino y cerveza. Para poder entender por qué las células de levadura nos permiten estudiar el ciclo celular, primero debemos preguntarnos, ¿qué es el ciclo celular?
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¿Qué es el ciclo celular?
Una célula tiene objetivo crecer, replicar el DNA, segregar los cromosomas en dos conjuntos iguales y dividirse. Por tanto, el objetivo final del ciclo celular es dar lugar a dos células genéticamente iguales. Este proceso es importante ya sea en organismos unicelulares, como las levaduras o en organismos pluricelulares más complejos como los humanos. Para ello la célula pasa por cuatro etapas (Figura 1): fase S o de síntesis del DNA ; fase M que abarca la mitosis y la citoquinesis; y las fases G1 y G2, conocidas como fases gap, entre las fases S y M, de crecimiento celular.
¿Por qué estudiar el ciclo celular en las levaduras?
El estudio del ciclo celular se ha llevado a cabo y sigue en la actualidad utilizando diferentes organismos modelo. Uno de los más utilizados desde los orígenes es la levadura de gemación Saccharomyces cerevisiae, también conocida como la levadura del pan, vino o cerveza.
Este microorganismo de investigación ofrece múltiples ventajas. Por un lado, presenta una rápida división celular (en tan solo 2 horas ya tenemos una nueva generación) y ocupan poco espacio en el laboratorio (se cultivan en medio líquido (Figura 2) o en placas de medio sólido con los nutrientes necesarios). Por otro lado, no son organismos peligrosos en su manipulación (de hecho, se consideran organismos GRAS, Generally Recognized as Safe).
Además, su genoma es pequeño y ampliamente conocido (tan solo tiene 6000 genes y prácticamente no presentan intrones, lo que facilita el estudio genético). Pero la principal ventaja de utilizar este microorganismo es que su morfología celular cambia a lo largo del ciclo por lo que podemos seguir su progresión a lo largo de este (Figura 1). Como se observa en la Figura 1, la célula madre da lugar a una célula hija (también llamada yema) que va aumentando de tamaño a o largo del ciclo hasta que se separan.
Además, el ciclo celular está altamente conservado en eucariotas desde levaduras hasta mamíferos, de ahí que los resultados obtenidos en un sistema celular más sencillo puédan extrapolarse a organismos más complejos .
El ciclo celular presenta frenos
El principal objetivo del ciclo celular es la transmisión fidedigna del material genético a las células descendientes. Por este motivo las células eucariotas han desarrollado complejos mecanismos de vigilancia que responden a daños en el DNA para salvaguardar la integridad de su genoma.
En el ciclo existen diversos puntos de control que garantizan que los diferentes eventos ocurran en el momento y el orden correctos [2]. Estos mecanismos incluyen los checkpoints de daño en el DNA y de replicación, denominados conjuntamente como checkpoint de integridad del DNA [3]. Concretamente hay un punto llamado Start o punto de restricción en mamíferos (Figura 1).
Start es un punto crucial porque ahí es donde la célula toma la decisión irreversible de dividirse o no. Start consiste en la activación de un programa transcripcional de más de 200 genes cuya expresión está apagada en G1 debido a la presencia de represores transcripcionales, que actúan como frenos. El único represor conocido en levadura era Whi5 pero hace unos pocos años se caracterizó a un nuevo represor de Start llamado Whi7 [4], que es homólogo a Whi5.
El hecho de que haya más de 1 represor aumenta el paralelismo entre los sistemas de control de levadura y mamíferos. En este sistema, actúan los represores de la familia retinoblastoma, siendo Rb homólogo al represor Whi5 de levadura. El hecho de que un miembro de la familia Rb esté mutado en casi todos los tumores refuerza incluso más la importancia de estudiar el papel de estos represores. Aunque la levadura cuenta con más de un represor de Start, Whi7 y Whi5, tienen una regulación y función diferente; Whi5 actúa como principal represor en condiciones normales en la célula mientras que Whi7 sería más relevante en condiciones adversas [5].
Puedes imaginar el ciclo celular como un poderoso mecanismo de control de la división, perfectamente armonizado como el mecanismo de un reloj cuyo funcionamiento interno está todavía por descubrir (Figura 3).
Conclusión
Entender cómo se dividen nuestras células ha sido una de las grandes preguntas del campo de la biología molecular. Esto es debido a que el conocimiento sobre los mecanismos básicos de la regulación de la división celular permiten entender los fallos que ocurren en divisiones aberrantes que desencadenan enfermedades genéticas como el cáncer. Además, se puede utilizar para el diseño de drogas dirigidas específicamente a los reguladores del ciclo afectados.
Bibliografía
[1] Finn, K., Lowndes, N.F., and Grenon, M. Eukaryotic DNA damage checkpoint activation in response to double-strand breaks. Cell. Mol. Life Sci. (2012) CMLS 69, 1447–1473. DOI: 10.1007/s00018-011-0875-3
[2] David O. Morgan. The cell-cycle control system. In The Cell Cycle: Principles of Control. New Science Press (2007) 28–54. https://morganlab.ucsf.edu/cell-cycle-principles-control
[3] Lanz, M.C., Dibitetto, D., and Smolka, M.B. DNA damage kinase signaling: checkpoint and repair at 30 years. EMBO J. (2019) e101801. https://doi.org/10.15252/embj.2019101801
[4] Gomar-Alba, M., Méndez, E., Quilis, I., Bañó, M. C., & Igual, J. C. Whi7 is an unstable cell-cycle repressor of the Start transcriptional program. Nature communications (2017) 8(1), 1-13. DOI: 10.1038/s41467-017-00374-1
[5] Méndez, E., Gomar-Alba, M., Bañó, M. C., Mendoza, M., Quilis,I., and Igual, J. C. The budding yeast Start repressor Whi7 differs in regulation from Whi5, emerging as a major cell cycle brake in response to stress. J Cell Sci. (2020) 133 (24): jcs251413. DOI: 10.1242/jcs.251413
