Cuando Woody, de Toy Story, dijo “Hay un amigo en mí” tenía toda la razón; sólo que no acertó bien con el número. Hay casi 40 billones en nuestro interior, y nos referimos a nuestros verdaderos “amigos”: los microorganismos.

Son pequeños, versátiles y, además, son legión. Son la forma de vida más extendida, exitosa, diversa y numerosa que se conoce. Tal es así, que se ha llegado a estimar su número en 1 uno, seguido de 29 ceros. Sin duda un número descomunal. Y con este palmarés, nuestro cuerpo no iba a ser una excepción.

Participan de los grandes ciclos biogeoquímicos, modulan y articulan la vida en nuestro planeta y cuando hablamos de vida extraterrestre, en realidad lo que esperamos encontrar son a estos bichitos en alguna de sus formas y variedades. De hecho, en nuestro planeta, no es sencillo encontrar un ambiente libre de microorganismos.

Con esta entrada en escena, era de esperar que tuvieran mucho que decir en nuestra salud, y es que su papel, tanto en la salud y como enfermedad, no es ni simple ni concreto. Sin duda era cuestión de tiempo que los relacionásemos de alguna forma con una de las grandes pandemias de nuestra era: el cáncer.

¿Qué es la microbiota?

Quizás para Woody no son tantas, ni tan importantes, porque al fin y al cabo es un juguete. Pero para nosotros hay una serie de bacterias con las que convivimos en simbiosis, sin ellas nuestra existencia no podría entenderse. Y es que como dice el periodista Ed Yong en su libro publicado en 2017, los seres humanos contenemos multitudes.

Nota: simbiosis es un término que hace alusión a la coexistencia de dos organismos vivos durante su ciclo vital, total o parcialmente. Aunque no implica una relación necesariamente positiva, en general sí que implica cierto grado de codependencia en uno u otro sentido, y en cualquiera de los casos, siempre bajo una estrecha y continuada relación.

A este conjunto de microorganismos que vive en estrecha relación con nosotros, que nos acompaña y cambia a lo largo de nuestra vida, lo llamamos microbiota. Están presente en
nuestra piel, en nuestro intestino, en nuestras vías aéreas, en la leche materna y hasta se encuentra en discusión si cohabitan en la placenta durante la gestación de nuestros hijos e hijas.

De hecho, aunque tradicionalmente la medicina acuñó que las mucosas (como la nasal, la genital, o la ocular) eran una barrera física para evitar la entrada de microorganismos externos y potencialmente nocivos (¡y es verdad!); la Microbiología de hoy sabe que también son un lugar de reclutamiento de microrganismos que nos prestarán un valioso servicio a lo largo de toda nuestra vida.

Su papel es absolutamente fundamental en nuestra digestión, en cómo absorbemos o no los nutrientes, en la síntesis de vitaminas, en el entrenamiento de nuestro sistema inmune y el desarrollo de nuestras defensas, y hasta nuestra química cerebral, entre otras funciones.

Aunque puede contener otros grupos, su composición es principalmente bacteriana, y se estima que nuestra microbiota cuenta con alrededor de 50.000 tipos de bacterias diferentes. Con un vecindario tan diverso, es de esperar que sea muy sensible a factores como la edad, el sexo o el ambiente donde vivimos.

Tanto es así, que factores como nuestro estado de ánimo, la dieta que llevamos, cómo nos relacionamos con otras personas o la carencia de aseo son, tan sólo, el encabezado de una larga lista de elementos que hacen que nuestra microbiota sea prácticamente única de cada individuo.

Sin embargo, sí que podemos decir que una constante es la de mantenerse en equilibrio. Un equilibrio que no es ni absoluto, ni tampoco incondicional: ni entre ellas ni con nosotros. Si bien era de esperar que, con tal comunidad de vecinos, entenderse no fuese algo trivial.

Y es cuando se altera este equilibrio, que nuestra historia comienza.

¿Cómo nos influyen nuestras bacterias?

Hay numerosas circunstancias que pueden alterar este equilibrio: desde la dieta, pasando por el uso de antibióticos, cambios de residencia, clima o ambiente; y también el padecer una u otra enfermedad. Todos ellos son condicionantes que más allá de influir sobre nuestra microbiota, tienen un producto impacto en su composición, complejidad y actividad, pudiendo llegar producir perturbaciones estables en el tiempo, y cuyo desequilibrio denominamos disbiosis.

Tal es su relevancia, que lejos de limitarse a ser un autobús ruidoso y molesto lleno de niños desbocados, puede provocar que el autobús vuelque o se despeñe. Algunos ejemplos de enfermedades que se han relacionado con desequilibrios en la microbiota humana, son:

• La diabetes Tipo 2, relacionada con un aumento de las bacterias de los grupos Bacteroidetes y Proteobacterias.
• Desarrollo de alergias, aparentemente causadas por la reducción de diversidad en la composición general de estas comunidades.
• Mayor sensibilidad o predisposición a desarrollar enfermedades autoinmunes, así como enfermedades intestinales (enfermedad de Crohn).
• Colitis ulcerosa, colitis crónicas ligada al sobrecrecimiento de Clostridium difficile.

Sin embargo, si algo debemos considerar es que en esto no hay apenas absolutos. Y conocemos casos concretos de bacterias que pueden ser beneficiosas o perjudiciales, dependiendo de la ocasión. Un ejemplo es Helicobacter pylori, una bacteria que se encuentra en un porcentaje muy elevado de la población humana, y cuyas investigaciones han contribuido a identificarla como un elemento de prevención del asma, pero también como una de las causantes de las úlceras de estómago.

Y es que, aunque cada vez conocemos más sobre nuestra microbiota, realmente aún no podemos estar seguros de qué significa tener una microbiota ‘sana’, o una microbiota ‘enferma’. Al igual que no siempre es sencillo saber en qué medida, lo que observamos es causa o consecuencia. Todo se mezcla, y los celos de Woody por Buzz no surgen sin indicios.

Sin embargo, y estos muy importante, la Ciencia no se hace con indicios, sino con experimentos y pruebas, y para bien o para mal, nos encontramos en medio de caracterizar este equilibrio, mientras por el camino encontramos algunas pruebas parciales. Lo que sí podemos concluir es su enorme heterogeneidad, y la necesidad de que se encuentre en equilibrio para que realmente contribuya a nuestra salud de una forma activa y positiva.

Microbiota y cáncer

De estos estudios, uno de los hallazgos más curiosos son las evidencias que relacionan el cáncer y las bacterias de nuestro organismo. Y es que ni siquiera nuestro vaquero favorito, Woody, se ha librado de enfrentar algún que otro motín cuando ha habido diferencias de opiniones en la habitación de su mejor amigo Andy.

Un ejemplo de estas asociaciones se ha estudiado para el cáncer colorrectal (CCR), donde la relación de la microbiota intestinal con el tejido afectado por el tumor es absolutamente directa a través de la mucosa intestinal. Así, se ha observado que los pacientes de CCR presentan una alteración en su microbiota respecto a pacientes sanos, donde algunos tipos se ven significativamente aumentados, como Fusobacteria, y Methanobacteriales, mientras que a otros grupos les sucede lo contrario, se ven reducidos Bifidobacterium y Lactobacillus (sí, los de los yogures).

Varios estudios han apuntado a la dieta como causa de esta descompensación de especies, degenerando en una disbiosis bajo una dieta desequilibrada, baja en fibra y rica en carbohidratos. Esto, disminuiría la capacidad de las bacterias del colon para producir ácido butírico, un compuesto que tiene propiedades antiinflamatorias y que podría actuar como mecanismo de control frente a este tipo de cáncer.

Suponiendo que la dieta es algo más o menos estable, y que la presencia de este compuesto tiende a desaparecer muy rápido o por períodos más o menos largos, estaríamos provocando una inflamación periódica y sostenida de nuestro intestino, cuyas células estarían continuamente sometidas a un estrés fisiológico que, de no controlarse podría acabar por desregular las células del intestino y derivar en fallos de replicación y función: lo que comúnmente denominamos cáncer, en sus distintos grados.

Ni Slinky pudo resistirse a la duda… y eso que Buzz a pesar de ser un extraño entre los juguetes de Andy, era de los buenos. Menos mal que Woody terminó por ver la luz y actuar del modo correcto. Algo parecido sucede continuamente cuando un nuevo microbio parece poder adaptarse a nuestra microbiota: algunas cosas pueden cambiar.

Aunque sabemos que esto, por sí solo no basta para desarrollar un tumor, pues son muchos otros los mecanismos que participan en su control a nivel fisiológico (genética, presencia o exposición a tóxicos o toxinas, estresores varios, alteraciones en la regulación del metabolismo celular, o mutaciones, entre otros); sí que sabemos que el modo de vida, es un poderoso factor que contribuye a activar este ‘motín’ celular.

No en vano, el CCR es una de las llamadas enfermedad “occidentalizada”, y se relaciona de forma muy directa con el cambio de hábitos sobrevenidos desde la Revolución Industrial, entre ellos, la dieta.

Sin embargo, los agitadores existen. Y es que sí que hay bacterias capaces de inducir el desarrollo de un tumor, por sí solas.

Y como los mejores agitadores, son figuras controvertidas, nuestro ejemplo no es para menos. Helicobacter pylori, que ya hemos presentado, es una bacteria que tiene la asombrosa capacidad de sobrevivir a un pH extremadamente ácido, como es el de nuestro estómago.

Se alimenta de la mucosa estomacal que lo protege, y como tal favorece de forma muy directa procesos inflamatorios recurrentes, que pueden llegar a desregular las células de tal modo, que desemboquen en la formación de un tumor como respuesta.

Por esta razón, Helycobacter pylori es por sí mismo un factor de riesgo de desarrollar cáncer a largo plazo si persisten malos hábitos alimenticios que favorezcan el contexto disbiótico.

Otra bacteria que se conoce por dar lugar a algunos fugitivos peligrosos, es Bacteroides fragilis, y es que algunas variantes se ha demostrado que provocan toxicidad local en el intestino aumentando la probabilidad de generar de tumores.

Hay avances, y margen para la esperanza

Si bien nuestro Woody ya no se fía ni de la inscripción de su bota, ni de la serpiente que tiene dentro… seguramente tú también estés desarrollando una ligera aprehensión a nuestros pequeños simbiontes.

Si es así, entonces no dejes de saber qué tenía que decir al respecto el cirujano estadounidense de finales del s. XIX, William Coley. Coley observó que pacientes con cierto tipo de sarcoma (tumor maligno cuyo origen es generalmente óseo o muscular), mejoraban tras estar expuestos a las toxinas de bacterias de los géneros Streptococcus y Serratia.

Tanto es así que llegó ponerlo apunto como terapia, aunque con el tiempo se fue dejando de usar. No fue hasta más tarde que se dilucidó el mecanismo de acción, cuyo principio era la estimulación del sistema inmune para que fuera capaz de luchar contra las células cancerígenas. Por este motivo, a William Coley se le considera el padre de la inmunoterapia.

Si hemos hablado de cómo influye la dieta, no es para menos que reparemos en cómo puede influir la microbiota en el uso de otros tratamientos, como la quimioterapia. En este sentido se ha reportado su efecto en combinación con oxaliplatino y cisplatino, fármacos antitumorales que actúan sobre varias dianas de la enfermedad.

En estos estudios, la hepatotoxicidad debida al fármaco se reducía cuando se administraba antibiótico, lo que afectaba también a la eficacia antitumoral. Análogamente, este efecto era recuperable al tratar a los ratones con probióticos del tipo Lactobacillus acidophilus.

Efectos similares fueron observados con el cisplatino, pero en este caso, además, si aumentaba la presencia de Lactobacillus, disminuía su toxicidad sobre nuestro organismo.

Aunque muchos de estos estudios en ratones guardan relación, hay mas bibliografía publicada y en curso, que persiguen relacionar la toxicidad producida en el hígado con la microbiota, lo que sin lugar a dudas guarda relación con el metabolismo de los tratamientos de quimioterapia y podrá abrir nuevas estrategias terapéuticas.

Sin duda, la forma de guardar los juguetes en el baúl, como se les mima, o el espacio que tienen disponible también influye en cómo responden los juguetes favoritos de Andy.

Una historia que aún se está escribiendo…

Estas relaciones entre la microbiota y el cáncer constituyen sin duda un campo de interés capital. La inmensa ubicuidad de los microorganismos, hace que estén presentes en cualquier punto que miremos, y que potencialmente tengan algo que decirnos.

Ya sea porque su presencia nos indique algo, o nos advierta de un riesgo, dilucidar estas relaciones es capital para construir una foto donde sepamos quién es quién. Donde sepamos diferenciar al Buzz Lightyear del cuarto de Andy, de entre todos los demás de la estantería de la tienda de juguetes. Ese letrero de Andy, que nos permita decir con la certeza suficiente qué estrategia o camino seguir cuando se suma otro diagnóstico.

La noche es oscura, el camino largo y aguardan monstruos, pero sí que la investigación está haciendo avances en esa caracterización, tanto de la enfermedad como de sus indicios y comparsas, en donde participan también nuestros pequeños compañeros. Sobre si la disbiosis que se observa en estos estudios es causa o consecuencia, hay debate, casuística y kilómetros de tinta, pero los estamos recorriendo y haciendo grandes descubrimientos por el camino.

Algunos de estos descubrimientos han logrado también terapias, como el trasplante fecal que persigue combatir las colitis ulcerosas provocadas por C. difficile. ¿Sabías que cuando se surgió, nadie quería aplicarla y que el primer ensayo clínico fue casi caritativo? Sólo ganó terreno la evidencia cuando se supo que el grupo que había recibido tratamiento sobrevivieron todos los pacientes, y que no quedaba grupo control para hacer la estadística.

De hecho, en 2013 se publicó uno de los primeros preparados probióticos con el fin de reducir este tipo de colitis causadas por C. difficile a base de 33 aislados se publicó en 2013 bajo el nombre RePOOPulate.

Otros descubrimientos sí que han tenido a día de hoy una incidencia directa sobre el cáncer, e incluyen un tema que daría para varios artículos: la búsqueda de compuestos antitumorales. Aquí, las compañías biofarmacéuticas están abriendo todo un campo de prospección de microorganismos y compuestos de origen microbiano en los que buscan propiedades y características antitumorales, en cuyo camino recogen y caracterizan una buena parte la biosfera.

Y es que la quimioteca microbiana es muy amplia y desconocida, al igual que todo su repertorio enzimático. Así se han descubierto no solo nuevos fármacos, sino hasta nuevas familias de compuestos. Las funciones que estas moléculas juegan en el ambiente es a menudo desconocida, pero sí que podemos testar su respuesta biológica en la búsqueda de nuevas estructuras, funciones y fármacos.

Es el caso de la trabectedina, un fármaco obtenido a partir de una ascidia (un tunicado marino), que se usa para el tratamiento de sarcomas de tejidos blandos. Tiempo después, se confirmó que el compuesto no era producido por el tunicado, sino por un microorganismo simbionte. Sin duda este es un campo apasionante, y que nos abre un nuevo horizonte de investigación y de terapéuticos.

Pero volviendo a nuestro microbioma, a nuestros compañeros de viaje, a esos que tapizan nuestras superficies y órganos expuestos, y que contribuyen a que percibamos, ¡sintamos e interactuemos con el mundo que nos rodea del modo en que lo hacemos… Vivir en equilibrio es posible!

En conclusión: claves para convivir con tus microbios

Una dieta equilibrada, un buen uso responsable de los antibióticos, y hábitos de vida saludables, tener una actividad física regular o descansar apropiadamente, son factores que además de darnos salud, nos ayudan a poner a nuestras ‘multitudes’ de nuestro lado.

Las bacterias de nuestro organismo pueden ser nuestras mejores compañeras si las cuidamos bien, evitando también infecciones oportunistas y aportándonos hasta el estar de buen humor.

¡Quién se iba a imaginar todo lo que influyen en nuestra salud, y quien puede imaginarse lo que nos queda por saber aún! Son tan parte de nosotros como lo son nuestras células, y estamos evolutiva e indefectiblemente ligados y en sintonía.

¿A qué esperas para descubrir más acerca del micromundo que nos rodea?

Artículo editado por Ana María Mitroi

Bibliografía

R. John Parkes, Barry Cragg, Erwan Roussel, Gordon Webster, Andrew Weightman, Henrik Sass. A review of prokaryotic populations and processes in sub-seafloor sediments, including biosphere: geosphere interactions, Marine Geology, Volume 352, 2014, Pages 409-425, ISSN 0025-3227, https://doi.org/10.1016/j.margeo.2014.02.009.

Ed Yong. Yo contengo multitudes. Editorial Debate, 2017

Muñoz-Garach A, Diaz-Perdigones C, Tinahones FJ. Microbiota y diabetes mellitus tipo 2. Endocrinol Nutr. 2016;63:560–568.

Bunyavanich S, Berin MC. Food allergy and the microbiome: Current understandings and future directions. J Allergy Clin Immunol. 2019 Dec;144(6):1468-1477. doi: 10.1016/j.jaci.2019.10.019. PMID: 31812181; PMCID: PMC6905201.

Xu H, Liu M, Cao J, Li X, Fan D, Xia Y, Lu X, Li J, Ju D, Zhao H. The Dynamic Interplay between the Gut Microbiota and Autoimmune Diseases. J Immunol Res. 2019 Oct 27;2019:7546047. doi: 10.1155/2019/7546047. PMID: 31772949; PMCID: PMC6854958.

Jahani-Sherafat S, Azimirad M, Alebouyeh M, Ahmadi Amoli H, Hosseini P, Ghasemian-Safaei H, Moghim S. The rate and importance of Clostridium difficile in colorectal cancer patients. Gastroenterol Hepatol Bed Bench. 2019 Fall;12(4):358-363. PMID: 31749925; PMCID: PMC6820830.

Bakhti SZ, Latifi-Navid S. Interplay and cooperation of Helicobacter pylori and gut microbiota in gastric carcinogenesis. BMC Microbiol. 2021 Sep 23;21(1):258. doi: 10.1186/s12866-021-02315-x. PMID: 34556055; PMCID: PMC8461988.

Bhatt AP, Redinbo MR, Bultman SJ. The role of the microbiome in cancer development and therapy. CA Cancer J Clin. 2017 Jul 8;67(4):326-344. doi: 10.3322/caac.21398. Epub 2017 May 8. PMID: 28481406; PMCID: PMC5530583.

Borges-Canha, Marta et al. Role of colonic microbiota in colorectal carcinogenesis: a systematic review. Rev. esp. enferm. dig. [online]. 2015, vol.107, n.11 [citado  2022-09-25], pp.659-671. Disponible en: <http://scielo.isciii.es/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S1130-01082015001100003&lng=es&nrm=iso>. ISSN 1130-0108.

Wroblewski LE, Peek RM Jr, Wilson KT. Helicobacter pylori and gastric cancer: factors that modulate disease risk. Clin Microbiol Rev. 2010 Oct;23(4):713-39. doi: 10.1128/CMR.00011-10. PMID: 20930071; PMCID: PMC2952980.

Cheng WT, Kantilal HK, Davamani F. The Mechanism of Bacteroides fragilis Toxin Contributes to Colon Cancer Formation. Malays J Med Sci. 2020 Jul;27(4):9-21. doi: 10.21315/mjms2020.27.4.2. Epub 2020 Aug 19. PMID: 32863742; PMCID: PMC7444842.

McCarthy EF. The toxins of William B. Coley and the treatment of bone and soft-tissue sarcomas. Iowa Orthop J. 2006;26:154-8. PMID: 16789469; PMCID: PMC1888599.

Gong, S., Feng, Y., Zeng, Y. et al. Gut microbiota accelerates cisplatin-induced acute liver injury associated with robust inflammation and oxidative stress in mice. J Transl Med 19, 147 (2021). https://doi.org/10.1186/s12967-021-02814-5

Petrof, E.O., Gloor, G.B., Vanner, S.J. et al. Stool substitute transplant therapy for the eradication of Clostridium difficile infection: ‘RePOOPulating’ the gut. Microbiome 1, 3 (2013). https://doi.org/10.1186/2049-2618-1-3

de la Calle, F. (2017), Marine microbiome as source of natural products. Microb. Biotechnol., 10: 1293-1296. https://doi.org/10.1111/1751-7915.12882