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Hackeando a los virus: un paso más cerca de la inmunidad

El día 15 de Marzo de 2023 se publicó un artículo que promete ser el inicio de algo revolucionario. Bajo el título de «Un código genético intercambiado previene infecciones víricas y transferencia genética«, se explica cómo el biólogo investigador Akos Nyerges y su equipo descubrieron el modo de conseguir que una bacteria, concretamente Escherichia coli, sea completamente inmune a la infección por virus. Este tema es de gran importancia, pero también incluye conceptos muy específicos. ¿Código genético? ¿Transferencia genética? ¿Inmune a todo virus? Se desarrollarán estos temas poco a poco. En primer lugar:

El Código Genético

Este impresionante concepto, ilustrado a color en la Figura 1, se refiere a lo que tenemos en común todos los seres orgánicos (no «seres vivos», dado que no perdemos la genética al morir, y los virus no están considerados completamente «vivos»). Desde los extremadamente especializados virus y las sencillas (pero nada simples) bacterias hasta las más grandes plantas, hongos y animales, todos ellos comienzan con una serie de instrucciones que definen su forma y funcionamiento. Tales instrucciones están escritas en un lenguaje, el código genético, que se escribe con ácido desoxirribonucleico (ADN) y tiene solo 4 letras, llamadas nucleótidos: Adenina (A), Guanina (G), Citosina (C) y Timina (T).

Ilustración simplificada del código genético, mostrando esquemáticamente la relación entre los codones de ADN y los aminoácidos que codifican. Los 4 símbolos del centro representan el primer nucleótido: Guanina (G, en amarillo), Timina (T, en rojo), Adenina (A, en verde) o Citosina (C, en azul). Los 16 símbolos del círculo adyacente (4 por cada uno de los anteriores) representan el segundo nucleótido, y los 64 símbolos del círculo siguiente (de nuevo 4 por cada uno de los anteriores) el tercero. El círculo externo muestra cada uno de los 20 aminoácidos posibles codificado por el codón correspondiente.
Figura 1: Ilustración del Código Genético en ADN y los aminoácidos que codifica. Fuente: Flickr, subida por Dunk.

Con estas letras se pueden formar hasta 64 palabras (4^3=4·4·4) de 3 letras cada una, llamadas codones (que viene de «código»). Cada uno de estos codones tiene 1 significado, de entre 21 posibles: 20 aminoácidos y un «STOP», que detiene la lectura del código, como un punto separa una oración de la siguiente (ver Figura 1). Estos aminoácidos, unidos entre sí en configuraciones concretas, forman las proteínas, encargadas de la mayor parte de funciones de cada célula, incluyendo la copia y traducción del propio código genético. En la Figura 1 se puede ver cómo funciona: El círculo interior y los dos adyacentes representan el primer, segundo y tercer nucleótido del codón respectivamente, y en el exterior su significado en aminoácidos.

Puede verse que hay varios aminoácidos repetidos (hay 20 aminoácidos para 64 codones); esto se debe a un mecanismo de defensa. Los codones sinónimos (que codifican el mismo aminoácido) permiten cierta flexibilidad a la hora de formular los genes (las oraciones del código genético, cada una de las cuales representa una proteína), reduciendo la probabilidad de que un cambio en uno o varios nucleótidos signifique un cambio en aminoácidos y, con ello, en la función de la proteína. Ahora bien, si os estáis preguntando cómo es posible que una combinación de tres nucleótidos concretos sea interpretada como un aminoácido por el microscópico mecanismo de traducción de una sola célula, deberemos ir al siguiente apartado.

Traducción Genética

Representación del proceso de traducción genética. Un cordón azul representa la hebra de ARN mensajero, con grupos de tres puntas coloreadas representando los codones, y cada punta es de uno entre cuatro colores: Morado, verde, naranja y azul, representando los diferentes nucleótidos. Una forma grande, redondeada y morada representa al ribosoma. Lazos verdes con tres bucles representan el ARN transferente, que incluyen una bola naranja en un extremo que representa el aminoácido, y tres puntas de colores como las anteriores que representan el anticodón.
Figura 2: Ilustración de un ribosoma, compuesto de ARNr traduciendo una cadena de ARNm a proteína mediante ARNt. Fuente: Science Photo Library.

Hemos visto la información que contiene el ADN y lo que significa, ahora debemos saber cómo se aplica. El proceso por el que la información genética da lugar a la creación, o síntesis, de proteínas se llama traducción genética, pero para que ésta pueda darse es necesario un paso intermedio: la transcripción genética.

Este proceso consiste en copiar la información contenida en el ADN concerniente a la síntesis de proteínas (de entre gran cantidad de información reguladora, o incluso de función desconocida) a una cadena de ácido ribonucleico (ARN). Esto presenta dos ventajas: Por un lado, cada cadena de ARN contiene sólo la información necesaria para una única proteína (o una cadena de proteínas relacionadas, en el caso de las bacterias) y, en segundo lugar, el ARN es más frágil que el ADN, lo que facilita controlar el tiempo que un ARN está activo mediante su deterioro. Es este ARN mensajero (ARNm) el que es traducido a proteínas. Nótese que la Timina no existe en el ARN, siendo sustituida por Uracilo (U).

Además del ARN mensajero se necesitan otros dos tipos más de ARN especializado: El ARN transferente (ARNt), cada uno de ellos compatible con un solo codón del código genético y portador del aminoácido correspondiente; y el ARN ribosómico (ARNr) que forma los ribosomas, partes de la célula encargadas de llevar a cabo la traducción genética. Es importante tener en cuenta que en cada momento, una misma célula tiene una gran cantidad de cadenas de ARNm siendo traducidas simultáneamente por varios ribosomas que necesitan a su vez multitud de ARNt, por lo que siempre hay gran cantidad de copias de cada uno de estos componentes. Puede verse una representación de los tres ARN en la Figura 2.

El proceso de traducción comienza con la cadena de ARNm que es reconocida por los ribosomas presentes en la célula, uniéndose a ella por su codón START y separándose en el codón STOP. Este proceso puede ser llevado a cabo por varios ribosomas simultáneamente, formando una estructura similar a un rosario llamada polisoma (ver Figura 3). Cada vez que el ribosoma reconoce un codón, el ARNt correspondiente se une a él, gracias a su estructura de nucleótidos complementaria, llamada anticodón, que actúa como una llave con su cerradura, trayendo consigo su aminoácido, que el ribosoma une a la cadena, desprendiendo luego el ARNt y avanzando un codón más, repitiendo sucesivamente hasta el codón STOP (ver Figura 2).

Representación de un polisoma en la que un largo cordón morado representa una hebra de ARN mensajero, atravesada a intervalos regulares por una forma redondeada marrón que representa los ribosomas. La cadena de bolitas coloreadas representa la proteína sintetizada.
Figura 3: Hebra de ARNm traducida por un polisoma, se ven las proteínas en formación. Fuente: Wikimedia Commons.

Ahora bien, ¿de qué manera se puede aprovechar este procedimiento para conseguir inmunidad a los virus?

Virus e Infecciones Víricas

Representación del virus Influenza abierto por la mitad. Una mitad muestra su interior, con espirales naranjas representando el material genético, rodeado por bolitas azules representando las proteínas de la cápsula, y en el exterior se ve un amarillo liso con pirámides azules y clavos verdes representando la envoltura vírica.
Figura 4: Representación del virus Influenza mostrando su material genético, cápsula y envoltura. Funte: Flickr, subida por Vaccines at Sanofi.

Para continuar, hay que conocer el funcionamiento de los virus y sus procesos infecciosos. Es importante tener en cuenta que los virus, al contrario que ningún otro organismo conocido, no están considerados seres vivos porque solo desempeñan una de las tres principales funciones vitales (la reproducción), presentando una capacidad limitada de relación (solamente con sus células objetivo) y ninguna forma de nutrición. Todo esto es debido a que se trata de organismos especializados hasta el extremo en el parasitismo y su material genético está tan especializado que sólo poseen tres estructuras: su material genético, que puede ser ADN o ARN según el tipo de virus, una cápsula proteica protectora, y según el tipo de virus una envoltura de membrana.

Dado que los virus carecen de mecanismos propios de replicación, evolucionaron hasta desarrollar la capacidad de utilizar los de otros organismos más complejos, introduciendo su propio material genético en el de la célula huésped para que ésta lo traduzca por los medios que ya hemos visto. Además de provocar enfermedades potencialmente graves o letales derivadas del secuestro vírico de los procesos y recursos celulares para producir más virus, este método de infección también tiene el potencial de modificar permanentemente el material genético de la célula huésped. Esto ocurre porque algunos virus tienen la capacidad de insertar su propio material genético en el ADN de la célula huésped, creando ADN recombinante (es decir, que tiene información genética procedente de organismos diferentes).

Esta recombinación vírica puede ser producida por algunos virus dotados de proteínas especializadas en cortar aberturas en el ADN que les permiten insertar su información genética como parte de la perteneciente a la célula huésped, modificando permanentemente el funcionamiento de dicha célula pero también la del propio virus. Visualicemos: Cuando el virus replique su propio ADN insertado para crear nuevos viriones, existe la posibilidad de replicar fragmentos colindantes del ADN de la célula huésped, potencialmente genes enteros, que pasarán a formar parte de los virus y, tras que estos infecten nuevas células, también pasarán a estas. Este proceso de recombinación es conocido como transferencia genética horizontal (ver Figura 5).

Transferencia Genética Horizontal

Proceso de transferencia genética horizontal mediada por virus resumida en seis pasos, ordenados según las flechas amarillas. En el paso 1 se ve a la célula "A" en color negro con un nudo negro de material genético que contiene el gen "a", y material genético viral "v" en color azul. En el paso 2 se separa parte del ADN viral v junto con el gen a. En el paso 3 se forman viriones azules que contienen tanto el ADN viral "v" junto con el gen "a". En el paso 4 un virión infecta la célula "B" roja, con un nudo de material genético rojo. En el paso 5 el virión introduce su material genético "v" y el gen "a" en la célula "B". En el paso 6 se insertan "v" y "a" en el ADN de la célula "B", que a partir de ahora es recombinante.
Figura 5: Esquema del proceso de transferencia genética horizontal mediada por virus. Fuente: Wikimedia Commons.

A diferencia de la más conocida transferencia genética vertical, en la que la información genética pasa de progenitores a descendencia «bajando» en el metafórico árbol genealógico, la transferencia genética horizontal supone que esa información «salta» de un organismo a otro no relacionado, tendiendo un metafórico puente entre árboles genealógicos. Este proceso puede ser mediado por virus, como hemos visto, pero también forma parte de las funciones celulares normales de las bacterias por distintos mecanismos, e incluso se realiza de manera artificial por humanos para crear organismos transgénicos, que bien utilizados proporcionan grandes ventajas.

Sin embargo, la transferencia genética horizontal entraña riesgos mayores que las propias infecciones víricas. Puede, por ejemplo, extender genes de resistencia a antibióticos entre grandes poblaciones de bacterias, provocar que los genes modificados de organismos transgénicos pasen a otras poblaciones a pesar de su contención, o provocar enfermedades más graves que las propias del patógeno, como el caso (afortunadamente muy infrecuente) del virus del papiloma humano capaz de provocar cáncer por la inserción de genes que facilitan la formación de tumores malignos.

Como se puede ver, la transferencia genética horizontal supone un riesgo constante para la salud, el medio ambiente y la investigación científica. Sin embargo, la universalidad del código genético y lo avanzado de los mecanismos de transferencia bacteriana y de infección virales hacían imposible el desarrollo de métodos que pudieran evitarla de manera eficaz. Ahora, se ha dado el primer paso.

Recodificación Genética

Ilustración del código genético similar a la anterior, solamente cambiando los nucleótidos (sustituye la Timina por Uracilo, al tratarse de ARN en lugar de ADN) y los aminoácidos, que presentan junto a su nombre un esquema de su estructura molecular, así como un código de colores dependiendo de sus características: En azul los aminoácidos básicos, en rosa los ácidos, en verde los polares y en amarillo los apolares.
Figura 6: Ilustración del código genético en ARN, incluyendo esquemas de los aminoácidos que codifica. Fuente: Wikimedia Commons.

El equipo de Nyerges llevó a cabo dos experimentos dirigidos a descubrir un modo de prevenir la transferencia genética horizontal, y con ella la infección por virus, basados en la recodificación genética completa de la bacteria Escherichia coli; es decir, romper la universalidad del código genético de tal manera que ningún otro organismo fuese capaz de interpretar la información contenida por el material genético recodificado, ni viceversa.

En el primer experimento se optó por eliminar de todo el genoma de estas bacterias tres codones: Un codón STOP (TAG en ADN, UAG en ARN) y dos codones (TCG y TCA en ADN, UCG y UCA en ARN) codificantes del aminoácido serina (S en las Figuras 1 y 6), los cuales fueron sustituidos por otros codones sinónimos (es decir, que también codifican serina). También se eliminaron los genes codificantes del ARNt correspondiente a esos codones, y la proteína Release Factor 1 (RF1) que responde al codón UAG. La serina es un aminoácido esencial para la síntesis de proteínas virales, y estos codones los más comunes en virus; así como este STOP es imprescindible y el más frecuente en virus.

Pero, ¿estos cambios no perjudicarían también a las bacterias modificadas? Afortunadamente no, por dos motivos. En primer lugar, los virus poseen un material genético extremadamente especializado y eficiente, y por tanto falto de gran parte de la diversidad de genes sinónimos que poseen los demás organismos. Por otra parte, las bacterias están especializadas en sobrevivir en gran variedad de entornos, y poseen gran cantidad de mecanismos que les permiten sortear carencias. Por tanto, a Escherichia coli no le afecta la pérdida del codón STOP TAG/UAG o los codones serina TCG/UCG y TCA/UCA, ya que cuenta con múltiples alternativas; mientras que en los virus son codones más relevantes, y su pérdida amenaza gravemente su funcionalidad.

A pesar de ello, las bacterias así modificadas aún eran infectadas por virus. Estudiando este primer fallo se descubrió que muchos virus incluyen en su propio material genético múltiples genes codificantes de ARNt, proteínas Release Factor, y otros componentes del proceso de traducción, pudiendo algunos codificar incluso ribosomas completos. Para más abundar, estos complementos de origen vírico son incluso más eficientes que los de origen bacteriano, sustituyéndolos con rapidez en el proceso de infección. Además, este método tampoco impide que la información genética transferida pueda ser traducida correctamente por otros organismos. Sin embargo, estos componentes víricos de la traducción dieron al equipo de investigación la idea que necesitaban.

ARNt Embaucador

Figura 7: Interpretación artística del proceso de infección por virus a bacterias. Fuente: Flickr, subida por Planet Earth.

En el segundo experimento, visto que los virus son capaces de suplir la ausencia de ARNt en la célula huésped por medio de aportar su propio ARNt vírico, aún más eficiente que el bacteriano, se decidió cambiar el enfoque. En primer lugar, se sustituyeron en Escherichia coli los genes que codifican el ARNt bacteriano por genes de ARNt vírico de alta eficiencia (bautizado como «ARNt embaucador»), para que de este modo puedan competir con el ARNt infeccioso y seguir realizando su función, dado que la bacteria es capaz de traducir sus propios genes en mayor cantidad que los aportados por un virus. En segundo lugar, se decidió cambiar por primera vez el significado del código genético universal.

¿Cómo se pudo hacer esto? Tomando los genes codificantes del ARNt (ahora vírico) y alterándolos para que aquellos que respondan a los anteriormente mencionados codones UCG y UCA añadan leucina a la cadena de aminoácidos, en lugar de serina. Como puede verse en la Figura 6, las formas moleculares de la serina (S) y la leucina (L) son bastante diferentes, por lo que este cambio produce proteínas defectuosas. Para que las propias bacterias no sufran por este cambio, se alteró la totalidad de su material genético para sustituir los codones TCG/UCG y TCA/UCA por otros codones de serina.

Gracias a esta modificación se puede impedir la transferencia genética horizontal en ambos sentidos: por un lado, si el material genético de otros organismos se integra en las bacterias modificadas, éstas traducirían erróneamente esos dos codones de serina como leucina, haciendo inútil la información; mientras que en el caso contrario ocurriría al revés, traduciendo los organismos no alterados esos codones como serina, cuando sus proteínas necesitan leucina para funcionar. Además, el ARNt embaucador consigue sobreponerse al ARNt de los virus infecciosos, evitando por completo cualquier método de transferencia genética horizontal, además de enfermedades de origen viral.

Finalmente, para garantizar que estas cepas de E. coli no puedan sobrevivir en la naturaleza y desequilibrar los ecosistemas, dado lo ventajoso de su inmunidad a infecciones por virus, se les modificó para depender de un aminoácido artificial (la bifenilalanina, solo sintetizada en laboratorio). La eficacia de estas modificaciones se probó mediante exposición a toda clase de virus e incluso a entornos naturales, pasando satisfactoriamente todas las pruebas.

Conclusión

Como hemos visto, finalmente se puede afirmar que existe un organismo completamente inmune a todos los virus conocidos (y, probablemente, por conocer, siempre que éstos respeten la universalidad del código genético). Irónicamente, las herramientas que han permitido a la humanidad conseguir esta hazaña, como la modificación genética por CRISPR/Cas9 o el ARNt de alta eficiencia, proceden de los propios virus, que se han convertido en artífices de su propia inmunidad.

Como sucede en cualquier carrera armamentística, la clave para desarmar a los oponentes (en este caso los virus) ha sido aprender de ellos. Gracias a las estructuras, métodos y estrategias de manipulación y uso del material genético que los virus han desarrollado durante miles de millones de años de evolución, la humanidad ha podido empezar a explorar sus misterios, crear nuevo conocimiento, y utilizarlo en nuestro beneficio. Hoy, ese beneficio incluye el primer paso para evitar las infecciones virales, así como la transferencia genética horizontal, en organismos de interés. ¿Quién sabe qué podría descubrirse mañana?

Espero que este artículo haya sido ameno e interesante y, sobre todo, que haya planteado aún más preguntas. Después de todo, en la vida nunca se deja de aprender, y esa es una de las razones por las que es tan bella.

Artículo editado por Silvia Moreno

Bibliografía

Ángel Ferrándiz Jiménez

Ángel Ferrándiz Jiménez

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