Aunque no sepamos lo que significa, si oímos la palabra cianotoxina enseguida nos vienen a la mente conceptos como peligroso, nocivo o venenoso. Y estamos en lo cierto, pues las cianotoxinas son, como su nombre indica, toxinas producidas por cianobacterias. Sin embargo, hasta el diablo fue un ángel al principio, y las cianotoxinas no solamente tienen efectos perjudiciales sino que pueden tener propiedades farmacológicas y muchas aplicaciones en el tratamiento de enfermedades. ¿Quieres saber más? ¡Pues lo vemos a continuación!

Las cianotoxinas

Ya hemos hablado sobre las cianobacterias en artículos anteriores. Hemos visto que estas bacterias capaces de llevar a cabo la fotosíntesis pueden servir como primeras colonizadoras de otros planetas, tienen un enorme potencial como biofertilizantes y permiten la obtención de biocombustibles. No obstante, al igual que le sucedía al respetado Dr Jekyll, pese a sus múltiples ventajas y aplicaciones biotecnológicas, las cianobacterias también tienen su lado oscuro. En su caso, en lugar de transformarse en Mr. Hyde, su personalidad malévola se manifiesta mediante la producción de cianotoxinas.

Las cianotoxinas son sustancias producidas por algunas especies de cianobacterias que tienen efectos nocivos sobre otros organismos. Esta capacidad de las cianobacterias de producir sustancias tóxicas se conoce desde la antigüedad, pues las poblaciones indígenas de América, África y Australia ya eran conscientes del riesgo de envenenamiento de aguas contaminadas por algas y cianobacterias, tanto para las personas como para el ganado. Se han encontrado documentos de la dinastía china Han que relatan bajas masivas en las tropas por intoxicación al beber agua de un río que era de color verde y Alejandro Magno incluso prohibía a sus soldados comer pescado, pues era habitual que los peces de muchos lagos estuvieran contaminados por cianotoxinas.

Las intoxicaciones debidas a las cianotoxinas suelen ir de la mano con los florecimientos de cianobacterias o blooms. Habitualmente, las cianobacterias productoras de cianotoxinas son minoritarias en los ecosistemas, y por tanto no suelen tener efectos tóxicos sobre otros organismos. Sin embargo, en determinadas ocasiones, se puede producir un crecimiento desmesurado de estos organismos, por ejemplo por un aumento de nutrientes en el ecosistema como consecuencia del uso excesivo de fertilizantes en zonas cercanas. Este incremento masivo de cianobacterias productoras de cianotoxinas hace que los niveles de estas sustancias nocivas aumenten considerablemente y que por tanto se pongan de manifiesto sus efectos tóxicos.

De hecho, la primera de las diez plagas bíblicas que según la tradición cristiana asolaron Egipto, por la cual las aguas del río Nilo se convirtieron en sangre y se volvieron tóxicas, se ha propuesto que podría explicarse por una floración de cianobacterias y algas rojas productoras de cianotoxinas, que dieron este color característico al río y liberaron sustancias tóxicas: “Todas las aguas que había en el río se convirtieron en sangre. Asimismo los peces que había en el río murieron; y el río se corrompió, tanto que los egipcios no podían beber de él.” (Éxodo 7:20-21)

No obstante, no es hasta finales del siglo XIX cuando George Francis asoció las floraciones de algas y cianobacterias en el río Murray (Australia) con la producción de sustancias tóxicas que podían afectar a seres humanos y animales. Identificó además la cianobacteria responsable, a la que denominó Nodularia spumigena, pues observó que estos florecimientos producían “una espesa espuma, como una pintura aceitosa verde, de alrededor de dos a seis pulgadas de grosor y los animales que bebieron del agua murieron de forma rápida y terrible”.

Clasificación de las cianotoxinas

Hay muchas formas de clasificar las cianotoxinas, pero una de las clasificaciones más habituales es según el tipo de efectos tóxicos que producen en el ser humano.

Neurotoxinas

Las neurotoxinas tienen efectos tóxicos a nivel del sistema nervioso o en las conexiones entre las neuronas y los músculos, produciendo parálisis muscular o paro respiratorio. Las más conocidas son las denominadas saxitoxinas y anatoxinas, producidas por algunas cianobacterias del género Anabaena.

Las saxitoxinas inhiben los canales de sodio, que son responsables de la transmisión del impulso nervioso en las neuronas. Esto impide que las neuronas envíen señales a los músculos para indicarles que se contraigan, lo que da lugar a una parálisis flácida en la que los músculos del cuerpo se relajan y a insuficiencia respiratoria, lo que puede causar la muerte.

Por su parte, las anatoxinas da lugar a una estimulación prolongada del receptor de acetilcolina o receptor colinérgico, que es responsable de la contracción muscular. Cuando el impulso nervioso llega al final de la neurona se libera un neurotransmisor llamado acetilcolina, que es una molécula señalizadora que le da la orden al músculo de que se contraiga al unirse al receptor colinérgico presente en el músculo. La acetilcolina es degradada después de activar el receptor y dar la orden al músculo de contraerse, pero, por el contrario, la anatoxina no puede ser degradada, lo que da lugar a una estimulación más prolongada de este receptor que produce convulsiones, temblores y parálisis respiratoria, que puede resultar mortal.

Ambas tienen un alto potencial para ser usadas como armas químicas, pues resultan letales a dosis muy bajas, y por ello se han realizado investigaciones para su uso con fines bélicos. De hecho, durante la Guerra Fría, los pilotos de los aviones espía estadounidenses llevaban consigo agujas impregnadas con saxitoxinas para suicidarse si eran capturados.

Hepatotoxinas

Las hepatotoxinas son el tipo de cianotoxinas más común. Las más frecuentes son las microcistinas, producidas por cianobacterias del género Microcystis, las nodularinas, producidas por el género Nodularia y las cilindrospermopsinas, producidas por el género Cylindrospermopsis. Las microcistinas y nodularinas inhiben a las fosfatasas hepáticas, unas proteínas del hígado que son necesarias para su correcto funcionamiento, mientras que las cilindrospermopsinas impiden la síntesis de proteínas en el hígado, provocando la muerte de sus células, que no pueden llevar a cabo sus procesos celulares. Estas toxinas ocasionan hemorragias hepáticas y muerte por fallo hepático y a dosis subletales pueden aumentar el riesgo de cáncer de hígado.

Dermatoxinas

Las dermatotoxinas están producidas por cianobacterias marinas y las más habituales son aplisiatoxinas y lingbiatoxinas, producidas por el género Lyngbya. Estas toxinas, aunque no son letales, provocan irritaciones en ojos y mucosas, dermatitis en caso de contacto con la piel, tos y dificultad para respirar en caso de inhalación y vómitos e inflamación gastrointestinal en caso de ingestión.

Intoxicaciones por cianotoxinas: desconocidas pero habituales

No es necesario retroceder a los relatos bíblicos en los que las aguas del Nilo se convirtieron en sangre para encontrar ejemplos de intoxicaciones con cianotoxinas, tanto en seres humanos como en animales. En los años 80 y 90, cuando ya se disponía de las herramientas para detectar las cianotoxinas, se reportaron multitud de casos de intoxicaciones de animales de ganado en diferentes regiones de Australia y Reino Unido, principalmente de vacas y ovejas, que habían bebido agua de reservorios en los que había cepas tóxicas de Anabaena y Microcystis.

En el caso de los seres humanos, debido a la existencia de sistemas de saneamiento de agua, las intoxicaciones por cianotoxinas son menos frecuentes, pero no por ello inexistentes. La fuente de exposición más habitual son aguas recreacionales como lagos o ríos contaminadas con floraciones de cianobacterias productoras de toxinas. En este caso, las vías de exposición a las toxinas son el contacto directo con la piel, la inhalación o la ingesta accidental de agua al nadar o practicar deportes acuáticos.

Hace no muchos años, concretamente en 2016, 130 personas presentaron vómitos, diarreas, dolor de cabeza y erupciones cutáneas después de nadar o pescar en el lago Utah como consecuencia de la presencia de cianotoxinas. Y no es necesario salir de nuestro país para encontrar ejemplos, pues el verano pasado, una playa de Córdoba tuvo que prohibir el baño por la presencia de cianobacterias tóxicas.

Otra vía de exposición bastante habitual es la alimentaria, que se produce por el consumo de peces o moluscos que crecen en aguas contaminadas por cianobacterias productoras de cianotoxinas. Este fenómeno es bien conocido por los recolectores de mejillones en Galicia, que todos los años tienen que batallar con las mareas rojas para no sufrir pérdidas con su producción de mejillones. Por ejemplo, el verano pasado se cerraron cerca del 80 % de las bateas gallegas debido a la presencia de neurotoxinas y dermatotoxinas.

De hecho, la saxitoxina, una neurotoxina producida por cianobacterias tanto marinas como de agua dulce, en ocasiones recibe el nombre de toxina paralizante de los moluscos, no porque esté producida por ellos, sino porque es habitual que los moluscos acumulen esta toxina y den lugar a intoxicaciones alimentarias que cursan con parálisis muscular. Precisamente, el término saxitoxina no viene de la cianobacteria que la produce sino de Saxidomus gigantea, un tipo de almeja comestible de la que se aisló por primera vez esta toxina.

Debido a los sistemas de control en las redes de abastecimiento de agua, la presencia de cianotoxinas en el agua de bebida es muy infrecuente, aunque también se ha descrito algún caso. En 2014, medio millón de personas en Toledo, Ohio (EE.UU.) no pudieron beber agua del grifo ni usar el agua de la red de abastecimiento durante 3 días porque hubo un bloom de la cianobacteria tóxica Microcystis en el lago Erie y se detectaron microcistinas en el sistema de abastecimiento de agua. Posteriormente se descubrió que el florecimiento había sido causado por contaminación con fertilizantes y aguas industriales vertidas al lago Erie, que habían provocado un aumento de nutrientes en el ecosistema que propició el crecimiento desmesurado de Microcystis.

Otro de los casos más llamativos fue un brote de hepatitis en un centro de hemodiálisis en Caruaru (Brasil) Brasil a finales de los años 90. La hemodiálisis es una técnica que filtra los desechos, líquidos y sales de la sangre cuando los riñones ya no son funcionales, y se observó que cerca del 90 % de los pacientes que recibían ese tratamiento en esta clínica presentaban síntomas compatibles con la hepatitis. Tras mucho tiempo sin saber cuál podía ser la causa, finalmente se descubrió que los reservorios de agua que usaba el hospital contenían cianobacterias productoras de microcistinas y por tanto altos niveles de esta cianotoxina, que era responsable de la toxicidad hepática.

Uno de los mayores riesgos de las cianotoxinas es que son resistentes a tratamientos de potabilización que se usan para eliminar microorganismos patógenos como virus y bacterias, pues no se trata de seres vivos sino de moléculas. De hecho, estos tratamientos pueden incluso incrementar los niveles de cianotoxinas en el agua, pues la muerte de cianobacterias tóxicas puede liberar las toxinas que contienen. Por tanto, es conveniente monitorizar los niveles de cianotoxinas en aguas de consumo.

España cuenta con una legislación específica sobre la monitorización de cianotoxinas en el agua potable, lo que la convierte en una de las pocas naciones que tiene este tipo de normativa. El Real Decreto 3/2023 establece que el valor máximo permitido de microcistinas totales a la salida de las estaciones de tratamiento de agua potable es de 1 µg/L, pero no se especifica qué tipos de microcistinas deben medirse ni se recomienda ningún método en particular para llevar a cabo la medición. Además otras cianotoxinas como la cilindrospermopsina, que en ocasiones se ha detectado en altas concentraciones en algunas aguas españolas, no están incluida en este decreto.

En cuanto a las aguas recreativas, actualmente no hay legislación específica en España, pero la Organización Mundial de la Salud recomienda que se restrinja el acceso a las zonas de recreo si el número de células potencialmente tóxicas de cianobacterias presentes en el agua es superior a 2000 células por mL.

Aplicaciones de las cianotoxinas, ¿curarse con un veneno?

Después de mostrar el lado Mr. Hyde de las cianobacterias y los efectos tóxicos de las cianotoxinas es hora de que, al igual que el protagonista de la novela de Robert Louis Stevenson, recuperen su versión de Dr. Jekyll, y hablemos del lado bueno de las cianotoxinas y sus aplicaciones en medicina.

Paracelso decía que “Todo es veneno, nada es veneno, solo la dosis hace el veneno”. Y estaba en lo cierto, pues sustancias que usamos habitualmente como medicamentos, como el ibuprofeno o el paracetamol, pueden causar la muerte a dosis elevadas. De hecho, el conocido bótox no es otra cosa que la toxina botulínica, una potente neurotoxina que produce parálisis muscular pero que a dosis muy bajas permite eliminar arrugas faciales y tratar enfermedades como el estrabismo. Lo mismo sucede con las cianotoxinas, pues, además de los múltiples efectos tóxicos descritos anteriormente, se ha descubierto que estos compuestos presentan diversas aplicaciones farmacológicas.

Saxitoxinas

Investigadores de la Universidad de Chile han descubierto que las neurotoxinas, en concreto las saxitoxinas, aunque a dosis altas ocasionan parálisis muscular y dificultad para respirar, a dosis bajas inducen relajación muscular y pueden resultar útiles para el tratamiento de enfermedades en las que se producen contracciones musculares involuntarias.

Un ejemplo es la acalasia, una enfermedad en la que el esfínter gastroesofágico (un músculo en forma de anillo que separa el esófago del estómago) no es capaz de relajarse y por tanto los alimentos no pueden llegar bien al estómago, produciendo dolor torácico y reflujos gástricos. La inyección de saxitoxinas en la región del esfínter gastroesofágico produce una relajación inmediata y reversible de este músculo que permite el paso de los alimentos al estómago, aliviando de forma eficaz los síntomas de esta patología.

Otra enfermedad para la que las saxitoxinas son eficaces es en el tratamiento de las fisuras anales, en las que las inyecciones de saxitoxinas en las proximidades de la fisura permiten aliviar el dolor y disminuir el sangrado al defecar. Además de para tratar las fisuras anales, se ha propuesto que, de forma más general, gracias a su capacidad para impedir la transmisión de impulsos nerviosos, las saxitoxinas podrían servir como anestésicos locales y ser eficaces en la realización de pequeñas cirugías no invasivas. Finalmente, se ha propuesto que gracias a su efecto neurodepresor también podrían servir para el tratamiento de dolores crónicos de cabeza.

Microcistinas

Las microcistinas, un tipo de hepatotoxinas producidas por Microcystis aeruginosa, se ha propuesto que podrían servir para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson, un trastorno neurodegenerativo que se caracteriza por temblores, lentitud de movimientos y pérdida del control postural.

Para comprender cómo una toxina hepática puede servir para tratar un trastorno neurológico hay que entender cuál es el mecanismo molecular de su toxicidad. Las microcistinas son tóxicas para el hígado porque son reconocidas por los transportadores de sales biliares, unas moléculas producidas por el hígado para favorecer la digestión. Una vez dentro del hígado resultan tóxicas porque inhiben a una enzima llamada fosfatasa, que se encarga de eliminar grupos fosfato de las proteínas, que son una especie de “etiqueta” que ha sido colocada por otra enzima, la quinasa.

La correcta incorporación y eliminación de grupos fosfatos a las proteínas es crucial para el correcto funcionamiento de la célula porque actúa como un sistema de señalización. Por ello, la inhibición de las fosfatasas hepáticas ocasiona que las proteínas del hígado no puedan perder estas “etiquetas” de grupos fosfato cuando es necesario, dando lugar a un fenómeno conocido como hiperfosforilación, y se alteren numerosos procesos celulares que ocasionan la muerte de las células del hígado.

Casualmente, se ha descubierto que uno de los mecanismos patológicos del Parkinson es la hiperfosforilación de una proteína de la neurona llamada alfa-sinucleína, es decir, el exceso de “etiquetas” de grupos fosfato. Y sorprendentemente, se ha observado que, a diferencia de las fosfatasas del hígado, en el caso de las fosfatasas de la neurona las microcistinas no actúan como inhibidores sino como activadores, incrementando su actividad de eliminación de grupos fosfatos de las proteínas. Por tanto, se piensa que las microcistinas podrían servir para evitar la hiperfosforilación de la alfa-sinucleína y con ello el desarrollo de esta enfermedad neurodegenerativa.

Por otra parte, existen algunos tipos de cánceres hepáticos se caracterizan por una sobreexpresión de los transportadores de ácidos biliares, que como se ha comentado son la vía de entrada de las microcistinas. Por tanto, se ha propuesto que en estos tipos de cánceres se podrían usar microcistinas para eliminar de forma selectiva a células cancerosas sin afectar a células normales.

Anatoxinas

Las anatoxinas, que al igual que las saxitoxinas son otro tipo de neurotoxinas que como se ha comentado, dan lugar a una activación prolongada del receptor de acetilcolina, responsable de desencadenar la contracción del músculo.

La miastenia gravis es una enfermedad autoinmune ocasionada por una disminución de los receptores de acetilcolina, lo que da lugar a debilidad y fatiga muscular, pues los músculos no pueden recibir las señales para contraerse. Dado que la anatoxina da lugar a una activación prolongada de los receptores colinérgicos se piensa que podría ser de utilidad para tratar esta enfermedad, ya que compensaría esta carencia de receptores. Además, a diferencia de otros tratamientos actuales, la anatoxina no puede atravesar la barrera hematoencefálica (una barrera que controla el paso de sustancias al sistema nervioso central) y por tanto no tiene efectos secundarios en el sistema nervioso central.

También se ha propuesto que la anatoxina podría servir para tratar la enfermedad de Alzheimer. Esta enfermedad neurodegenerativa, caracterizada por pérdidas de memoria y otras capacidades cognitivas, se piensa que puede estar asociada con disminución en los niveles de neurotransmisores y proteínas en el córtex cerebral, en especial la acetilcolina y los receptores de acetilcolina. Por tanto, se cree que la anatoxina podría servir para tratar o frenar la progresión de esta enfermedad, aunque todavía se requieren muchos estudios.

Conclusión

Pese a sus múltiples aplicaciones biotecnológicas las cianobacterias también pueden ser perjudiciales, pues algunas especies son capaces de producir sustancias tóxicas denominadas cianotoxinas, que pueden tener efectos tóxicos a nivel neurológico, hepático o intestinal, entre otros. La aparición de efectos tóxicos debidos a las cianotoxinas suele ir de la mano de los florecimientos o blooms de cianobacterias tóxicas, en los que se produce un crecimiento desmesurado de estos organismos y por tanto se incrementan los niveles de estas toxinas en las aguas.

A lo largo de la historia, se han descrito numerosos casos de intoxicaciones por cianotoxinas, tanto por uso recreacional de las aguas como por su consumo. Debido a la existencia de sistemas de saneamiento de agua, estas intoxicaciones cada vez son menos frecuentes pero no por ello inexistentes. No obstante, pese a sus efectos tóxicos, las cianotoxinas también poseen un lado bueno, pues tienen un gran potencial para ser usadas como fármacos en el tratamiento de diversas enfermedades neurológicas o algunos tipos de cáncer.

Agradecimientos

Quiero dedicar este artículo a mi madre académica y mentora, María Luisa Peleato, quien dedicó gran parte de su carrera académica al estudio de las microcistinas y cuyas clases sobre cianotoxinas que recibí durante la carrera fueron mi inspiración para escribir este artículo. Marisa, espero que disfrutes mucho de tu merecida jubilación y muchas gracias por haberme formado como investigador, tanto a nivel científico como a nivel humano.

Artículo editado por Equipo de Microbacterium

Bibliografía

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