Todos los organismos poseen ritmos biológicos, que se adaptan a su entorno mediante distintos mecanismos. Cuando estos mecanismos fallan por alguna enfermedad, o se ven sobrepasados por cambios bruscos en las rutinas, se observan repercursiones negativas sobre la salud de los indivíduos.

Una rutina que busque la reestabilización de los ritmos desregulados podría funcionar como tratamiento, mejorando los síntomas de muchas enfermedad y retrasando su avance. Además, se ha demostrado que la efectividad de los fármacos que usamos depende del momento en el que se administren, pudiendo mejorar enormemente su efecto si se liberan en un horario concreto.

Alteraciones en los ritmos por factores externos

En la primera parte del artículo, se ha visto la importancia de los ritmos, así como sus tipos, órganos implicados en ellos y algunos ejemplos. Se ha hablado también de alteraciones en los ciclos producidas por la modificación del órgano regulador, pero… ¿Se pueden modificar los ciclos sin actuar directamente sobre el órgano? ¿Afecta mucho esto al comportamiento del individuo?

La respuesta a ambas preguntas es sí. Los ritmos pueden ser modificados por un simple cambio de rutina o por la variación de un parámetro ambiental. Imagina a una persona que trabaja por la noche con un ordenador. Este simple hábito puede aumentar la cantidad de luz recibida por la retina, inhibiendo así la producción de melatonina y provocando problemas para conciliar el sueño.

De nuevo, existen experimentos con animales que demuestran hasta dónde puede llegar este cambio en los ritmos. Martine Perret y colaboradores, utilizando lémures ratón, diseñaron una prueba en la que se sometía a dos poblaciones a años de distinta duración. El primer grupo de animales vive en un entorno en el que los años están compuestos de 12 meses, 3 por estación. Un segundo grupo vive en un sistema de años con 8 meses, 2 por estación. Se observó que los lemures vivían siempre 5 años, independientemente de la duración de estos. Así, la esperanza de vida del primer grupo resultó ser mucho mayor que la del segundo. [1]

¿Esto significa que, si viviésemos en un entorno con las estaciones más largas, llegaríamos a ser más longevos?

Bueno, se necesitarían muchos más estudios sobre este fenómeno y su equivalencia en humanos, ya que los lémures ratón tienen un sistema de adaptación de sus ritmos mucho más flexible que nosotros. Pero todo apunta a que sí, años de mayor duración podrían alargar la vida, y años de menor duración podrían acortarla.

A partir de ahora, introducidas ya las bases de la cronobiología en diversos tipos de seres vivos, vamos a centrarnos en los humanos, analizando los datos presentados desde un enfoque sanitario.

Al igual que el ya mencionado caso de la melatonina, existen otras muchas hormonas y parámetros cuya secreción o valores está determinados por ritmos:

• Hormonas: se trata de los mensajeros químicos del organismo que, junto con los impulsos nerviosos, controlan los procesos internos en humanos. La principal diferencia entre estos dos es que las hormonas, además de tener una naturaleza distinta, son de acción más lenta y prolongada.

La prolactina, por ejemplo, es la encargada de la producción de leche materna. Esta hormona presenta diferencias en su síntesis según la hora del día, siendo más abundante conforme avanza la noche. El cortisol, hormona con función de mantenimiento del estrés a largo plazo y que posee propiedades antiinflamatorias e inmunosupresoras, alcanza niveles mínimos durante el inicio del sueño y, a partir de este momento, va aumentando su concentración hasta alcanzar su máximo en las últimas etapas del sueño.

La tirotropina, reguladora de la actividad tiroidea y las gonadotropinas (que estimulan la producción de hormonas sexuales) también alcanzan sus picos de máxima liberación durante la noche. Un último ejemplo es la hormona del crecimiento, cuyo máximo se produce durante las primeras horas de sueño, presentando además otros picos más pequeños al inicio de la mañana o tras realizar ejercicio.

• Parámetros biológicos: además de las hormonas, existen muchos otros parámetros que se ven afectados por los ritmos biológicos, como es la temperatura corporal, que tiene su máximo a última hora de la tarde, seguido de un descenso hasta alcanzar su mínimo durante las últimas etapas del descanso.

La tensión arterial y la frecuencia cardíaca son otro ejemplo de parámetros afectados por la hora del día, siendo más elevados durante el día que por la noche. La presión, además, también depende de la estación en la que nos encontremos, siendo más elevada en invierno que en verano.

Estas variaciones periódicas deben ser tomadas en cuenta durante el diagnóstico de un paciente, ya que un mismo parámetro varía a lo largo del día. Para paliar este problema, existen distintas estrategias, como realizar el análisis siempre a la misma hora del día o hacer varios exámenes a lo largo del día, en horas estipuladas y después sacar un valor medio.

Con todos estos elementos dependientes de los ritmos biológicos, es lógico pensar que una desregulación en estos puede afectar directamente a la salud de las personas. En la sociedad actual, es muy común ver casos como el trabajo nocturno, los viajes a otras franjas horarias o el uso continuado de luz artificial por la noche, que pueden poner en alerta a nuestro sistema de adaptación de ritmos biológicos y producir una situación de cansancio, acompañada de otros síntomas como el insomnio, cambios de humor, dolor de cabeza, problemas digestivos, etc. A esta situación se le llama cronopatología.

La cronopatología puede estar causada por una desincronización interna, en la que las señales internas que regulan los ritmos no se transmiten o reciben correctamente, o por una desincronización externa, en la que nuestro reloj biológico va desfasado respecto al entorno en el que nos encontramos. Un ejemplo de desregulación interna son los cambios en los ritmos de gente con enfermedades neurodegenerativas. Los cambios de horario o el ‘Jet-Lag’ son ejemplos de desincronización externa. [3]

Cronotipos

Cada persona tiene tendencia a desarrollar sus actividades físicas y mentales en unos determinados momentos del día. Así, hay personas que prefieren realizar ejercicio o tareas que requieran alta concentración por la mañana a realizarlas por la tarde o viceversa. Esta predisposición a la actividad en un horario u otro se denomina cronotipo. Varios estudios indican que esto es debido a la herencia genética de cada uno, por lo que permitiría clasificar a las personas según su horario óptimo para la actividad en dos grupos:

• Matutinos: Este grupo tiene un mayor estado de alerta y una mayor regularidad en la realización de actividades durante las primeras horas de la mañana.
• Vespertinos: Existe una preferencia por horas más tardías, en las que mejorará el tiempo de reacción, la predisposición a la actividad…

Para realizar la clasificación, se suelen emplear test basados en los horarios habituales de las personas y en los momentos del día en el que sienten más energía para realizar actividades. En la mayor parte de los casos, aunque las personas tengan predilección por un horario u otro, pueden adaptarse fácilmente a una rutina matutina o vespertina, presentando así un cronotipo intermedio.

El cronotipo es importante en la previsión de evolución de las personas enfermas, ya que muchas patologías muestran diferente desarrollo según el tipo de paciente.

Pero las enfermedades no son lo único que se ve afectado por el grupo al que pertenezcamos. Aunque tiene menor relevancia clínica, se ha encontrado una correlación entre el cronotipo y personalidad en algunos de los modelos desarrollados. En el modelo de Millon, por ejemplo, se asocia el cronotipo matutino con una personalidad organizada y sistemática, mientras que el cronotipo vespertino va ligado a un pensamiento más novedoso y creativo.

Si alguno de los lectores tiene curiosidad por conocer su cronotipo, puede hacerse una idea aproximada con algunos test orientativos disponibles online (en el ejemplo se llama alondras a los cronotipos matutinos, colibrí a los intermedios y búho a los vespertinos).

Dependencia entre ritmos y patologías

Además de producir cronopatologías, los cambios bruscos en la rutina de descanso o de comidas son factores de riesgo para enfermedades más graves, como algunas patologías cardíacas, metabólicas, autoinmunes, neuropsiquiátricas, digestivas, e incluso varios tipos de cáncer. [4]

Pero esta interacción entre los ritmos y las enfermedades no es unidireccional, ya que las propias enfermedades tienen la capacidad de alterar los ritmos biológicos, generándose así un ciclo en el que un desorden potencia al otro y viceversa. Hay muchos ejemplos de interacciones complejas entre patologías y el reloj biológico:

• Cáncer: Esta enfermedad se produce cuando las células empiezan a reproducirse sin control, cambiando su metabolismo, su ciclo celular y sus sistemas de regulación, lo que les permite proliferar indefinidamente e invadir otros tejidos.

Se sabe que esta enfermedad está asociada a la alteración de los ritmos biológicos, que pueden repercutir en la reproducción celular y en la expresión de genes que impiden que se desarrollen tumores.

Las células almacenan su información genética en el ADN, y antes de reproducirse, deben generar una copia de toda su información genética. Cuando esta esté lista, la célula se dividirá en dos células hijas iguales, con una copia de la información genética de la célula inicial en cada una. Este proceso se llama mitosis. La replicación del ADN suele tener lugar, en los modelos con los que se ha experimentado, durante la mañana, mientras que la mitosis se produce por la noche. En células tumorales, esta regulación puede estar alterada.

La reparación del ADN también se produce en un horario determinado, siendo menos activa a primeras horas de la mañana. Es posible tratar a las células cancerígenas con fármacos que produzcan su muerte en los periodos de menor actividad de reparación de DNA, siendo más fácil eliminarlas disminuyendo los efectos secundarios. [5]

• Enfermedades metabólicas: El metabolismo de la glucosa y de los lípidos están influenciados por los ritmos circadianos, por la composición de las dietas y por la frecuencia de estas. Así, se ha visto que la liberación de insulina (encargada de llevar la glucosa de la sangre a las células del cuerpo y al hígado) y glucagón (encargado de sacar glucosa del hígado y limitar la captación de glucosa de las células) están controladas por la melatonina, que a su vez depende del ciclo de luz-oscuridad.

Cuando aumenta la melatonina, se produce una reducción en la liberación de insulina y aumenta la liberación de glucagón. Este fenómeno puede produce una mayor dificultad para metabolizar la glucosa por la noche y genera en diabéticos el ‘fenómeno del amanecer’, que consiste en un aumento de la glucosa en sangre las primeras horas de la mañana.

La frecuencia y regularidad de las comidas también regula el metabolismo. De esta manera, una pérdida del ritmo habitual en las comidas puede llevar a producir aumentos de peso y fallos en la utilización de la glucosa, pudiendo provocar la intolerancia de esta. [6]

• Enfermedades pulmonares: En estos órganos, los ritmos biológicos determinan, en parte, la dilatación o constricción de las vías respiratorias, la secreción de mucus, la resistencia pulmonar, la función pulmonar y la respuesta inflamatorias de ciertas enfermedades. De esta manera, enfermedades como el asma o la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, pueden aumentar o disminuir sus efectos según la hora del día.

Otra consecuencia de esta relación entre el ritmo y la actividad pulmonar es la predisposición a padecer ciertas enfermedades si se desregula el ritmo biológico. Se ha observado un aumento del estrés oxidativo, la inflamación y disminución de la capacidad pulmonar en casos de cambios importantes en la rutina. Todos estos factores son dañinos para las células del aparato respiratorio y comprometen las funciones de dicho sistema. [7]

• Enfermedades inflamatorias: Para todos los procesos inflamatorios, existen una serie de factores reguladores que activan a algunas células y al sistema inmunológico para generar la respuesta inflamatoria. Estos factores son muy numerosos, y en su mayoría, están controlados por los ritmos biológicos. Algunos de ellos alcanzan su máximo de expresión a primeras horas de la mañana, mientras que otros lo hacen a última hora de la tarde. Además de estos factores, hormonas reguladoras de las respuestas inflamatorias e inmunes (principalmente el cortisol) sufren también cambios en su liberación según el momento del día.

Es común a todos los factores proinflamatorios que las alteraciones en la rutina aumentan su expresión, y con ello, la respuesta inflamatoria. Pero la cosa no termina aquí, ya que la respuesta inflamatoria en sí también tiene la capacidad de modificar los ritmos biológicos, generándose una retroalimentación positiva en la que una alteración potencia a la otra y viceversa. [8]

• Enfermedades cardiovasculares: Este tipo de patologías tienen un componente inflamatorio que, como se acaba de explicar, varía con los ritmos biológicos. Pero la inflamación no es el único elemento regulado por ritmos que interviene en estas enfermedades; la coagulación sanguínea, las catecolaminas y los impulsos eléctricos del corazón, así como la presión arterial, presentan un ritmo circadiano.

Las plaquetas y los factores de coagulación son agentes encargados de regular la formación de coágulos sanguíneos cuando se produce daño en un vaso, y de mantener a la sangre en estado líquido dentro de dichos vasos. Por la mañana, este sistema es más propenso a formar trombos que en otros momentos del día.

Si combinamos esto con el aumento de la presión arterial durante el día, el hecho de que la mayoría de las anomalias eléctricas en el corazón se producen por la mañana y que la liberación de catecolaminas (grupo de hormonas que aumentan la presión sanguínea y la frecuencia cardíaca) es mayor en horario matutino, concluiremos que la mañana es el momento del día idóneo para que se produzcan accidentes cardiovasculares.

Este fenómeno ha sido comprobado en numerosos estudios, que indican que la mayor parte de infartos, trombosis, arritmias… Se producen por la mañana. Otro fenómeno curioso observado es que, en personas que van a sufrir una enfermedad cardiovascular, se observa una mayor caída de la presión sanguínea durante la noche que en personas sanas, lo que podría ser una estrategia para detectar estas enfermedades antes de que tengan lugar. [6]

• Osteoporosis: Los huesos no son estructuras inmutables que sólo se modifican durante nuestra etapa de desarrollo, si no que son estructuras en constante cambio que se están construyendo y destruyendo constantemente. Este proceso se llama remodelación ósea. En los enfermos de osteoporosis, este sistema no se regula correctamente, y se produce más destrucción y salida de material de los huesos, o no se produce la suficiente formación de nuevo material óseo. Esto hace que los huesos acaben debilitándose y volviéndose propensos a fracturas.

Las células encargadas de la degradación y generación de hueso están reguladas por los ritmos circadianos. Se ha observado que la degradación de material óseo alcanza su máximo a última hora de la noche y a primera hora de la mañana. Se cree que, además de por el horario, este fenómeno también está influenciado por los ciclos de ayuno-alimentación.

La formación de nuevo material se produce también a última hora de la noche y primera de la mañana, pero no responde al ciclo ayuno-alimentación, siendo regulado en su lugar por el cortisol. Para una buena generación de hueso, es necesario la presencia de cortisol en baja concentración, pero cuando aumenta la cantidad de esta hormona, la generación de hueso disminuye, pudiendo producirse un desequilibrio entre generación y degradación. Así, una disregulación en los ritmos o un tratamiento prolongado de corticoides puede debilitar los huesos. [10] [9]

Cronobiología para el tratamiento: cronoterapia

Sabiendo que muchas enfermedades están relacionadas con alteraciones en los ritmos biológicos, ha surgido un tipo de terapia que restaura los ritmos internos para paliar los síntomas de algunas patologías. Estas terapias consisten en reajustes en la rutina y apoyo farmacológico para normalizar los niveles de las hormonas que regulan los relojes internos.

Otra estrategia derivada del conocimiento de los ritmos en las enfermedades es la adaptación del tratamiento farmacológico para que su efecto sea el máximo posible y para reducir sus efectos secundarios al tener que emplear menos dosis del fármaco. A continuación se dan ejemplos de estas estrategias terapeúticas en las enfermedades tratadas en el apartado anterior:

• Cáncer: más de la mitad de los tratamientos actuales contra el cáncer tienen como diana un proceso controlado por los ritmos circadianos. La manera en la que la eficacia y efectos colaterales del fármaco administrado varían dependen del tipo de cáncer, del cronotipo del paciente, de la naturaleza del propio fármaco, de la edad y sexo del paciente…

Ante tantas variables, se están desarrollando diversos modelos que predicen el mejor horario para la administración de un fármaco según las características individuales del paciente. Experiencias variando los horarios de administración indican que esto podría aumentar al doble la efectividad del fármaco y disminuir 5 veces los efectos secundarios de este. Para facilitar que el tratamiento llegue a la zona del tumor en el horario previsto, se han diseñado sistemas de administración que libera el fármaco varias horas después de su toma o inyección.

Los estudios en los que se ha variado el horario de aplicación han resultado ser positivos para la quimioterapia, pero todavía no se ha conseguido una buena optimización de los horarios de la radioterapia, por lo que son necesarios más estudios en este ámbito para que sea aplicable a este tipo de tratamiento. [5]

• Enfermedades metabólicas: Para este tipo de patologías, se está desarrollando un tratamiento fácil y eficaz que consiste en restringir las comidas a horarios determinados, así como cuidar la dieta. En numerosos estudios queda reflejado que la limitación de ingesta de alimentos a un horario determinado o, en un enfoque más extremo, a un intervalo de 6 horas cada día con las 18 restantes de ayuno, permite mejorar alteraciones metabólicas como la diabetes tipo 2 o la obesidad. Parece que esta ‘crono-dieta‘ también influye positivamente en la microbiota intestinal, esencial para una buena salud metabólica. [6]
• Enfermedades pulmonares: Hay muchas enfermedades respiratorias distintas, y cada una de ellas puede ser tratada con diferentes fármacos. Se está estudiando los ritmos de enfermedades como el asma, cuyos síntomas se agravan durante las últimas horas de la noche y primeras horas de la mañana, para saber el mejor horario de administración del fármaco. En el caso del asma, se han desarrollado corticoides y otros fármacos, llamados simpaticomiméticos que se liberan a las 6 horas de la administración, por lo que ejercen su efecto en las horas en las que la enfermedad es más peligrosa.

Otras nuevas estrategias utilizan dispositivos de liberación continuada que mantienen el fármaco en concentraciones terapeúticas durante todo el día, por lo que no es necesario administrarlo en cada ataque de asma. Esta técnica es más cómoda, pero es menos eficaz ante fuertes ataques de asma.

Se ha comenzado a estudiar los horarios de administración óptimos para el tratamiento de enfermedad pulmonar obstructiva crónica y para fibrosis, pero todavía no se han obtenido resultados concluyentes. [7]

• Enfermedades inflamatorias: Los distintos horarios de administración de corticoides han mostrado grandes diferencias en su efectividad. Así, en estudios con pacientes de artritis reumatoide, una administración durante la noche resultaba ser mucho más efectiva, pero menos práctica. Para solventar el problema de la comodidad de la administración, se han generado fármacos que se liberan varias horas después de ser consumidos, permitiendo así contar con su mayor efectividad de una manera fácil. Esta misma estrategia se probó con otros fármacos, como el metotrexato, y aumentó significativamente el efecto terapeútico del fármaco.

Actualmente, se está probando la implantación de horarios de administración de fármacos según los ritmos circadianos en enfermedades como la gota o la polimialgia reumática, obteniendo importantes mejoras en el rendimiento de la terapia, que en un futuro podrían mejorar la calidad de vida de muchos pacientes con enfermedades inflamatorias crónicas. [8]

• Enfermedades cardiovasculares: La mayor parte de los esfuerzos terapeúticos están dedicados a disminuir los factores de riesgo de accidentes cardiovasculares, tales como el colesterol o la hipertensión. Para ello, las dietas con horarios restringidos suponen una atractiva posibilidad al disminuir buena parte de los factores de riesgo de estas enfermedades.

Como en el resto de patologías, la administración de fármacos en su horario óptimo de actividad supone otra buena estrategia. Así, el uso de fármacos antihipertensivos y anticoagulantes por la noche para que produzcan su efecto a primera hora de la mañana del día siguiente ha resultado ser la opción más eficaz. Las intervenciones quirúrgicas también muestran diferencias en cuanto a la hora de realización. Se ha observado una reducción en los marcadores de daño en operaciones vespertinas en comparación con operaciones matutinas. [4]

• Osteoporosis: Hay dos estrategias principales, la primera se centra en prevenir la aparición de la enfermedad y, la segunda, en potenciar la acción de los fármacos que se utilizan. En cuanto a la prevención, se ha propuesto que un buen horario de descanso, combinado con un horario de comidas restringido y ejercicio físico periódico pueden disminuir en gran medida la pérdida de material óseo. En trabajos por turnos en los que se tienen unos malos horarios de descanso, con mayor número de casos de osteoporosis asociados, se recomienda el control de comidas y ejercicio para minimizar el impacto en la salud.

La segunda estrategia todavía no ha sido muy explorada, pero se están realizando estudios en los que se demuestra que tratamientos de análogos a la PTH (paratohormona, es la encargada de estimular la resorción ósea, que paradójicamente ha mostrado ser un tratamiento eficaz ante la osteoporosis al mejorar la renovación ósea) son más eficaces si se administran por la mañana. Algunos tratamientos de suplementos minerales tienen menos dependencia del horario de administración para actuar en su diana, pero igualmente se puede mejorar su liberación y absorción en el intestino si se tienen en cuenta los ritmos circadianos del paciente. [10]

Conclusión

Los ritmos internos permiten a los seres vivos facilitar su supervivencia, pero también pueden generar situaciones indeseadas en en organismo ante alteraciones muy bruscas de la rutina. En los seres humanos, con la forma de vida actual, estas alteraciones son muy comunes en diversos ámbitos, por lo que es esencial conocer sus implicaciones en la salud. Para alcanzar este objetivo, se está recurriendo a la cronobiología.

Esta ciencia muestra la importancia de mantener unos buenos hábitos de descanso y unos horarios de comida regulares para prevenir gran cantidad de enfermedades, tener una mejor calidad de sueño y prevenir alteraciones en el metabolismo. Otro aspecto estudiado es la alteración de los ritmos en presencia de enfermedades, y los ritmos propios de estas enfermedades, con momentos de mayor sintomatología y momentos de mayor susceptibilidad a fármacos.

Aprovechando el conocimiento de los ritmos de las enfermedades, ha surgido la cronoterapia, que permite optimizar la administración de fármacos para que sean lo más eficaces posibles y produzcan menos efectos secundarios, y mejorar la sintomatología regulando de nuevo los ritmos.

En un futuro, la cronobiología podría abrir la puerta a nuevos tratamientos, derivados de los actuales, pero más eficaces, y a nuevas estrategias de prevención de enfermedades. Estos logros podrían mejorar la calidad de vida de muchas personas y abaratar costes de muchos tratamientos.

“Y así, del poco dormir y del mucho leer, se le secó el cerebro.”

Miguel de Cervantes

Artículo editado por Silvia Moreno

Bibliografía

1-Hozer, C., Pifferi, F., Aujard, F., & Perret, M. (2019). The biological clock in gray mouse lemur: adaptive, evolutionary and aging considerations in an emerging non-human primate model. In Frontiers in Physiology (Vol. 10). Frontiers Media S.A. https://doi.org/10.3389/fphys.2019.01033

2-Porth, C. M., Gaspard, K. J., Temperature regulation and fever in Essentials of Pathophysiology, Chap. 9 (Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, 2003).

3-García-Maldonado, G., Sánchez-Juárez, I. G., Martínez-Salazar, G. J., & Llanes-Castillo, A. (2011). Cronobiología: Correlatos básicos y médicos. Revista Médica Del Hospital General de México, 74(2), 108–114. https://www.elsevier.es/en-revista-revista-medica-del-hospital-general-325-articulo-cronobiologia-correlatos-basicos-medicos-X0185106311242397

4-Lee, Y., Field, J. M., & Sehgal, A. (2021). Circadian Rhythms, Disease and Chronotherapy. Journal of Biological Rhythms, 36(6), 503. https://doi.org/10.1177/07487304211044301

5-Amiama-Roig, A., Verdugo-Sivianes, E. M., Carnero, A., & Blanco, J. R. (2022). Chronotherapy: Circadian Rhythms and Their Influence in Cancer Therapy. Cancers, 14(20). https://doi.org/10.3390/CANCERS14205071

6-Allada, R., & Bass, J. (2021). Circadian Mechanisms in Medicine. The New England Journal of Medicine, 384(6), 550. https://doi.org/10.1056/NEJMRA1802337

7-Paudel, K. R., Jha, S. K., Allam, V. S. R. R., Prasher, P., Gupta, P. K., Bhattacharjee, R., Jha, N. K., Vishwas, S., Singh, S. K., Shrestha, J., Imran, M., Panth, N., Chellappan, D. K., Warkiani, M. E., Hansbro, P. M., & Dua, K. (2021). Recent Advances in Chronotherapy Targeting Respiratory Diseases. Pharmaceutics, 13(12). https://doi.org/10.3390/PHARMACEUTICS13122008

8-Ursini, F., de Giorgi, A., D’onghia, M., de Giorgio, R., Fabbian, F., & Manfredini, R. (2021). Chronobiology and Chronotherapy in Inflammatory Joint Diseases. Pharmaceutics, 13(11), 1832. https://doi.org/10.3390/PHARMACEUTICS13111832

9-Riancho, J. A., & Delgado-Calle, J. (2011). Mecanismos de interacción osteoblasto-osteoclasto. Reumatología Clínica, 7(SUPPL.2), 1–4. https://doi.org/10.1016/J.REUMA.2011.03.003

10-Winter, E. M., Kooijman, S., Appelman-Dijkstra, N. M., Meijer, O. C., Rensen, P. C. N., & Schilperoort, M. (2021). Chronobiology and Chronotherapy of Osteoporosis. JBMR Plus, 5(10). https://doi.org/10.1002/JBM4.10504