Seguro que has escuchado alguna vez de que te pongas crema solar o que no ingieras una gran cantidad de alcohol o fumes tabaco para evitar problemas como el padecer cáncer. Pues a diferencia de otros conocimientos populares basados en mitos, esta advertencia expone una gran verdad. Agentes externos como la luz solar o el tabaco son conocidos como mutágenos, es decir, pueden inducir mutaciones en el ADN, término explicado más en detalle en este artículo. Por tanto, los agentes mutágenos pueden causar cambios en cómo los genes se expresan y, asimismo, a nivel celular.

Sin embargo, debes saber que no todas las mutaciones han de ser perjudiciales. Se estima que únicamente 1 de cada 20 mutaciones es fatal o deletérea, es decir, la mayoría de las mutaciones son silenciosas, no tienen efecto sobre la función del gen y no cambian el fenotipo del organismo. Además, tampoco todas las mutaciones surgen de la acción de mutágenos. Quédate y poco a poco descubrirás por qué.

Mutagénesis y reparación del ADN

Comencemos con lo más básico y esencial. El proceso de generación de mutaciones se denomina mutagénesis. Dichas mutaciones se clasifican en diferentes tipos en función de si afectan a un gen, cromosoma o al genoma: génicas, cromosómicas o genómicas. Dado que los mutágenos suelen originar mutaciones génicas, nos centraremos en esa clase de fenómenos.

Asimismo, las mutaciones genéticas pueden ser de sustitución de base nitrogenada, inserciones o deleciones. Especialmente son críticas las dos últimas, pues producen un cambio de pauta de lectura. El ADN se lee de tres en tres “letras” o bases nitrogenadas que constituyen un codón, que finalmente se traducirá en un aminoácido de la proteína que se expresa. Por tanto, quitar una de las “letras” provocará un desplazamiento del resto. Al producirse este cambio en la pauta de lectura se obtienen proteínas truncadas que no pueden llevar a cabo la función esperada de dicha proteína (Figura 1).

Fascinantemente, ¡estas mutaciones pueden provocar diferentes resultados! Fundamentalmente, el gen puede dejar de expresarse, eliminándose el producto que produce, o simplemente disminuir su expresión. Estas se denominan mutaciones nulas e hipomorfas, respectivamente. También puede ocurrir que el gen produzca más de lo esperado la proteína, a lo que se conoce como mutación hipermorfa. Y aún más curioso, puede dar lugar a un nuevo gen que produzca un nuevo producto, fenómeno conocido como mutación neomorfa.

Ahora bien, el origen de las mutaciones puede ser tanto espontáneo como inducido. Las mutaciones espontáneas surgen de manera aleatoria y sin poder ser evitadas, mientras que las mutaciones inducidas tienen un factor externo que conduce a que aparezca la mutación. Varios son los factores ambientales, agrupados en radiaciones y mutágenos químicos, que pueden inducir este último tipo de mutaciones.

Sabiendo las graves consecuencias que pueden surgir de la aparición de mutaciones, nuestras células poseen mecanismos de reparación del ADN. No solo eso, sino también mecanismos de prevención de errores. Dado que no es el principal objeto de este artículo, esta información puedes consultarla en este libro.

Mutaciones espontáneas

Las mutaciones espontáneas pueden surgir por errores durante la replicación, proceso explicado al detalle en este artículo, o por lesiones espontáneas.

Puesto que a través de la replicación se origina una nueva molécula de ADN y el proceso no es perfecto, pueden ocurrir emparejamientos erróneos entre las bases nitrogenadas complementarias. Algunos de los posibles errores que inducen a mutaciones son:

• La ADN polimerasa, proteína que permite la copia del ADN, tiene una actividad correctora cuando comete un error. Como podrás imaginar, su acción es esencial para evitar la aparición de mutaciones. Aun así, puede también fallar e introducir una base nitrogenada errónea en el ADN.
• Las propias bases nitrogenadas pueden estar en una estructura molecular diferente a la común. Normalmente las citosinas (C) y adeninas (A) contienen el grupo amino (-NH2), mientras que las guaninas (G) y timinas (T) presentan un grupo ceto (=O). Sin embargo, en algunos casos se producen cambios en los grupos funcionales donde el grupo amino de C y A pasa a ser un grupo imino (=NH) o el grupo ceto de G y T se convierte en un grupo enol (-OH). Normalmente los pares de bases nitrogenadas son C-G y A-T, pero estos cambios en los grupos funcionales pueden conducir a emparejamientos incorrectos (Figura 2).
• Un fenómeno que provoca cambios en la pauta de lectura son los deslizamientos de las cadenas, sobre todo en regiones repetidas. La polimerasa añade o pasa por alto una pequeña secuencia. Si no es detectado por los sistemas de reparación, se producirá una inserción o una deleción.

En cuanto a las lesiones espontáneas, se tratan de modificaciones químicas que se producen de manera inesperada sobre las bases nitrogenadas. Los ejemplos más comunes son las desaminaciones, las despurinizaciones y las oxidaciones. En las desaminaciones los grupos amino (-NH₂) se pierden y causan emparejamientos incorrectos. Mientras, en las oxidaciones las formas reactivas de oxígeno (ROS = reactive oxygen species) que surgen del funcionamiento normal de la célula dañan el ADN. Por último, las despurinizaciones indican la pérdida de una purina (grupo químico) de las bases púricas conocidas: adenina y guanina.

A pesar de lo comentado, por increíble que parezca, los mecanismos de reparación son tan potentes que únicamente se produce en torno a una mutación cada 100 millones de pares de bases. Aun así, nuestro genoma está formado por unos 3000 millones de pares de bases. Esto da lugar a 30 errores por replicación, algo que por supuesto que no se puede subestimar.

Mutaciones inducidas

Mutágenos químicos

Para entrar en contexto, los mutágenos químicos se pueden clasificar a grandes rasgos en genotóxicos (con efecto directo sobre el ADN) y no genotóxicos (con efecto más indirecto y menos definido). A pesar de ello, la clasificación más clásica se basa en su mecanismo de acción: análogos de bases y agentes que alteran bases.

Los análogos de bases son compuestos con una estructura muy parecida a las bases, lo que les permite sustituirlas. Esto provoca cambios en la secuencia del ADN durante la replicación. Un ejemplo de ellos es el 5-bromouracil (Figura 3), que simula la acción de la timina y que, a día de hoy, se utiliza en quimioterapia.

Los agentes que alteran bases tienen la capacidad de originar emparejamientos incorrectos. Estos se subdividen en desaminantes, alquilantes, intercalantes y causantes de daño en las purinas (Figura 4). Los desaminantes inducen la eliminación del grupo amino, como es el caso del ácido nitroso (un gas). Los alquilantes añaden un grupo alquilo (-C_xH_x), lo cual puede causar uniones entre bases adyacentes y bloquear la replicación.

Quizá no contabas con esto, pero el gas mostaza en forma de mostaza nitrogenada es un potente carcinógeno que funciona como agente alquilante. El principal y temprano uso que tuvo esta sustancia fue como arma química en la Primera Guerra Mundial, especialmente a partir de 1917. A día de hoy, sin embargo, se utiliza como componente quimioterapéutico para mantener a raya el cáncer.

Precisamente por su función induce la formación de mutaciones en el ADN, especialmente uniéndose a la guanina. De esta manera, consigue establecer enlaces entre guaninas próximas. Esto puede acabar en tres opciones:

• Fragmentación del ADN al intentar repararse el daño producido, causando la muerte de la célula.
• Imposibilidad de separación de las dos cadenas del ADN para la duplicación y transcripción, también llevando a la muerte.
• Emparejamientos incorrectos de las bases, que es lo que realmente conduce a las mutaciones y que, combinado con lo anterior, aumenta la letalidad del compuesto.

Este, por tanto, es un ejemplo de cómo un mutágeno puede servir como lucha contra el cáncer, especialmente contra las leucemias, al afectar principalmente a los linfocitos.

Siguiendo con el hilo de la clasificación, los agentes intercalantes son moléculas con naturaleza plana (con los átomos dispuestos en un solo plano) que tienen la capacidad de introducirse entre las bases. Aunque parezca mentira, pueden ser de los agentes más letales al producir inserciones o deleciones de una sola base y, por tanto, cambios de pauta de lectura.

El ejemplo más conocido es el benzo(α)pireno es un componente presente en el alquitrán, el humo del tabaco e incluso en los alimentos fritos. Se conoce como el más potente carcinógeno conocido hasta la fecha y fue por primera vez aislado del alquitrán a principios del siglo XXI. Puede inducir la aparición de leucemia y cánceres de mama, de hígado y de pulmón.

El mecanismo de acción de este compuesto consiste en la generación de ROS que causarán oxidaciones y, por tanto, daño en el ADN. También por lo que es conocido el benzo(α)pireno es por su capacidad intercalante. Esto, ya explicado, aumenta el espacio presente entre los pares de bases del ADN, causando mutaciones por inserción y, en última instancia, potenciando la probabilidad de desarrollo de cáncer.

Como curiosidad, la 2-natfilamina también es un mutágeno encontrado en el tabaco que se cree que contribuye a la aparición de cáncer de vejiga.

En el último lugar de la clasificación se encuentran los agentes que dañan las bases, compuestos voluminosos que despurinizan o impiden el emparejamiento de las bases a las que afectan. 

El ejemplo estrella para definir este tipo de compuestos son las aflatoxinas,  una clase de toxinas producidas por el hongo Aspergillus. Este hongo se conoce por contaminar la comida que ingerimos con alta facilidad, por lo que es un mutágeno y carcinógeno muy presente en nuestro día a día. Estas sustancias mortales se descubrieron debido a una epidemia en Inglaterra donde más de 100.000 pavos enfermaron en el año 1960. Estos animales se alimentaban a base de cacahuetes molidos que contenían Aspergillus. De esa manera, las aflatoxinas causaron su muerte por inflamación intestinal y fallo hepático.

La aflatoxina B1 (AFB1) es la más potente de este tipo de toxinas. Y más importante aún, se ha asociado su ingesta con una mayor probabilidad de aparición del carcinoma hepatocelular en humanos. Ten en cuenta que el 28% de los casos de carcinoma hepatocelular está causado por AFB1. Además, no tan solo carcinoma, sino también es capaz de causar malnutrición, modulación del sistema inmune y cese del crecimiento. En cuanto a su mecanismo de acción, la AFB1 se convierte en aflatoxina B1-8,9-epóxido (AFBO), compuesto que se une irreversiblemente a la guanina formando un aducto AFBO-G que puede inducir mutaciones por despurinización y, consecuentemente, cáncer, especialmente el hepatocarcinoma comentado anteriormente.

Radiaciones

Las radiaciones afectan directamente sobre el ADN y, por eso, son tan potencialmente perjudiciales en su estructura. Las dos fuentes de radiación más importantes a considerar son la radiación UV y la radiación ionizante (X, α, β, γ).

Por un lado, la radiación UV genera uniones entre bases pirimidínicas adyacentes, sobre todo timinas. Al unirse entre sí y alterar la estructura del ADN, bloquean la replicación. También generan ROS e inducen la oxidación de los componentes del ADN. Por otro lado, la radiación ionizante también potencia la formación de ROS, especialmente causando la rotura del ADN y la oxidación de las bases nitrogenadas.

Como reflexión…

Al cubrir una gran cantidad de fuentes de mutación del ADN, la pregunta clave en la que debemos pensar es: ¿estas mutaciones se pueden evitar? Si es así, ¿cómo? Algunos de estos agentes son muy volátiles, como el ácido nitroso y los componentes del humo del tabaco, por lo que es difícil evitarlos.

La cuestión es que tampoco hay que demonizar el fenómeno de mutación, pues se han identificado diversas mutaciones beneficiosas para el ser humano (¡sigue este enlace para saber más!). Sin embargo, no hay que pasar por alto su potencial deletéreo. Según un estudio de 2016, más de la mitad de la población porta mutaciones genéticas que causan enfermedades raras. De momento nos quedará confiar en nuestros mecanismos de reparación y en el ambiente al que día tras día estamos expuestos.

Referencias

1. Aasted, A. et al. (1987). Mustard gas: clinical, toxicological, and mutagenic aspects based on modern experience. Annals of plastic surgery, 19(4), 330–333.
2. Xiong, Y. et al. (2021). Interacting mechanism of benzo(a)pyrene with free DNA in vitro. International journal of biological macromolecules, 167, 854–861.
3. Rushing, B. R., & Selim, M. I. (2019). Aflatoxin B1: A review on metabolism, toxicity, occurrence in food, occupational exposure, and detoxification methods. Food and chemical toxicology: an international journal published for the British Industrial Biological Research Association, 124, 81–100.
4. Abulí, A. et al. (2016). NGS-Based Assay for the Identification of Individuals Carrying Recessive Genetic Mutations in Reproductive Medicine. Human mutation, 37(6), 516–523.