A lo largo de la historia las familias europeas de sangre real han establecido matrimonios de conveniencia con el fin de mantener la pureza del linaje. Muchos habrían matado por tener esa sangre azul… y otros murieron por tenerla. La reina Victoria del Reino Unido, transmitió a su descendencia, que hoy en día supone la gran mayoría de las familias reales europeas, la hemofilia. Esta enfermedad caracterizada por hemorragias alteradas acabó con la vida de varios miembros de la realeza europea. Pero, ¿a qué se debe? ¿Es tan mortal como parece? ¿Cómo se transmite? En el siguiente artículo se describen los aspectos más importantes de esta enfermedad en conmemoración al Día Mundial de la Hemofilia 2024.

Proceso de coagulación

Para poder comprender en su totalidad lo que es la hemofilia, es necesario entender el proceso fisiológico que se ve alterado en esta enfermedad, la coagulación.

Se conoce como hemostasia al conjunto de cuatro mecanismos que se disparan al mismo tiempo para evitar la hemorragia tras una lesión:

• Vasoconstricción: los vasos sanguíneos reducen su diámetro, por lo que menos sangre llegará a la zona dañada. Es un mecanismo de cierre para disminuir la salida de sangre. Un ejemplo más ilustrativo sería doblar una manguera para evitar que salga el agua por donde se ha roto.
• Aumento de la presión tisular: los tejidos que rodean al vaso o a los vasos sanguíneos dañados aumentan su presión sobre los mismos para, de nuevo, reducir la cantidad de sangre que pueda llegar a salir por la herida. Siguiendo el ejemplo anterior, nuestra mano sería la fuerza externa ejercida para doblar la manguera.
• Activación de plaquetas: estas células sanguíneas tienen como principal función formar el coágulo que se utilizará a modo de tapón para cerrar la zona lesionada. Sería como poner un parche en el sitio por el que se escapa el agua.
• Coagulación: este es el proceso por el que se forma el coágulo y en el que nos vamos a centrar en este artículo, ya que funciona de manera anormal en la hemofilia.

Un coágulo es un gel semisólido formado por una malla de fibrina en el que se acumulan las plaquetas activadas y otras células sanguíneas como glóbulos rojos y blancos. El proceso de coagulación se produce mediante la activación de distintas proteínas, llamadas factores de coagulación, en un efecto dominó que se puede dividir en dos vías:

• Vía intrínseca: se inicia cuando la sangre entra en contacto con una superficie.
• Vía extrínseca: se activa cuando la sangre entra en contacto con otro tejido.

Ambas desembocan en una vía común que finaliza con la activación de una proteína llamada trombina, cuya principal función consiste en preparar las hebras de fibrina para dar lugar a la malla en la que quedarán atrapadas todas la células mencionadas anteriormente y formar el coágulo. La siguiente imagen representa un esquema de las dos vías de coagulación y su convergencia en la vía común (Figura 1).

¿Cuáles son las causas de la hemofilia?

Como habrá podido intuir el lector, la hemofilia está causada por anomalías genéticas en los factores de coagulación. Dependiendo del factor de coagulación afectado, podemos tener varios tipos de hemofilia:

• Hemofilia A: hay alteraciones genéticas en el factor de coagulación VIII. Se considera que este tipo de hemofilia es la más prevalente, conformando un 80-85% de los casos de hemofilia.
• Hemofilia B: en este caso el factor de coagulación afectado es el IX. Es algo menos frecuente.
• Hemofilia C: hay una disfunción en el factor XI. Muchas veces no se comenta este tipo de hemofilia, ya que es muy poco frecuente.

¿De dónde vienen estas anomalías genéticas? Si el lector ha oído hablar alguna vez de esta enfermedad, posiblemente haya escuchado que es un trastorno que afecta principalmente a hombres. ¿A qué se debe esto? Los genes de los factores de coagulación mencionados anteriormente se encuentran en el cromosoma X.

A modo de recordatorio, el ser humano tiene un total de 23 pares de cromosomas. Uno de esos pares de cromosomas son los que determinan el sexo genético, X e Y. Una mujer tiene dos cromosomas X, mientras que el hombre tiene un cromosoma X y un cromosoma Y.

Esta enfermedad se manifiesta cuando todas las copias de los genes de los factores de coagulación son disfuncionales; en el caso de las mujeres necesitarían dos copias de los genes mutadas (dos cromosomas X) para desarrollar hemofilia y los hombres solamente necesitarían una copia (un cromosoma X). Por lo tanto la probabilidad de que un hombre tenga hemofilia es mucho mayor que la de la mujer. A este patrón de heredabilidad se le conoce como herencia recesiva ligada al cromosoma X. Cabe destacar que otros trastornos como el daltonismo siguen este mismo patrón.

¿Por qué se dice que las mujeres son portadoras de la enfermedad? La mujer siempre aporta un cromosoma X al sexo genético de la descendencia, mientras que el hombre puede aportar un cromosoma X (en el caso de una hija) o un Y (en el caso de un hijo). Dado que los genes de los factores de coagulación se encuentran en el cromosoma X y al menos uno de ellos es siempre de origen materno, son las madres las suelen que transmitir los genes mutados a la descendencia. De hecho, se dice que una mujer es portadora de la enfermedad cuando una de las copias de sus genes está mutada y la otra no.

Como se puede comprobar en la Figura 2, las mujeres pueden estar sanas (dos copias de los genes normales), enfermas (dos copias de los genes mutados) o ser portadoras de la enfermedad (una copia de cada). Por el contrario, los hombres solo pueden estar o sanos o enfermos.

¿Es la hemofilia siempre hereditaria? La respuesta es no. Existen un 30% de los casos en los que las mutaciones aparecen de forma espontánea.

¿Qué síntomas tiene la hemofilia?

La visión más común sobre la sintomatología de la hemofilia es hemorragias muy abundantes y, en muchos casos, mortales; incluso si la lesión o corte ha sido pequeño. La realidad no es tan extrema, las personas con hemofilia no fallecen desangradas tras un pequeño corte.

Dependiendo de cómo de funcional sean los factores de coagulación afectados, la hemorragia tras una lesión puede ser mayor o menor:

• Grave: sucede en personas cuyos factores de coagulación casi no funcionan bien, su actividad funcional es menor al 1%. En este caso presentan hemorragia en las articulaciones (hemartrosis), en los músculos o en los tejidos blandos cuando hay un traumatismo menor o, incluso, puede suceder de forma espontánea.
• Moderada: la actividad funcional de los factores de coagulación afectados ronda del 1 al 5%. La sintomatología es similar a la grave, pero en menor medida.
• Leve: personas con una hemofilia leve manifiestan hemorragias infrecuente, solo cuando hay traumatismos, ya que la actividad funcional de los factores de coagulación se encuentra entre el 5 y el 30%.

Un estudio reciente señala que de los pacientes con hemofilia A, la más estudiada, un 40% presentan una sintomatología severa.

Lo más preocupante de esta enfermedad es dónde sucede la hemorragia. Dado que el ser humano tiene vasos sanguíneos por todo el cuerpo, las lesiones y consecuentes hemorragias pueden suceder en cualquier tejido. Por lo tanto, a la hora de hacer cualquier tipo de intervención médica (incluido ir al dentista), es muy probable que se compliquen por sangrado excesivo. Especialmente preocupan las hemorragias cerebrales o intracraneales, en espacios orofaríngeos (ya que pueden obstruir las vías respiratorias) y en zonas retroperitoneales (ya que pueden producir tumoraciones con calcificaciones).

La hemartrosis (hemorragia en las articulaciones), mencionada previamente, es la consecuencia de la hemofilia más discapacitante. La presencia crónica de sangre en la articulación acaba por generar inflamación en el tejido sinovial y, ante pequeñas lesiones, puede llevar a más sangrado, dando lugar a un «círculo vicioso» que puede desembocar en la deformación de la articulación. En estos casos más extremos, la cirugía es la única solución.

¿Cómo se diagnostica la hemofilia?

Dependiendo de la gravedad en la que se manifiesta, la hemofilia puede diagnosticarse antes o después en la vida. Se suelen realizar las pruebas pertinentes tras uno o varios de estos tres eventos:

• Precedentes familiares: normalmente, cuando en una familia hay varios miembros con hemofilia, a los recién llegados se les realizan los tests necesarios para confirmar si está enfermo, es portadora o está sano.
• Tendencia a hemorragias: esto puede incluir no solo sangrado tras cortes superficiales, pero también tras traumatismos o, incluso de manera espontánea.
• Análisis con factores de coagulación anormales: de forma accidental se puede ver en un análisis de sangre con niveles de los componentes de la cascada de coagulación alterados.

Cabe destacar que, para diagnosticar de forma definitiva hemofilia, es necesario hacer alguno de los tests que miden la actividad o la funcionalidad de los factores de coagulación afectados:

• Tiempo de tromboplastina parcial activada: en el que se mide el tiempo en el que se tarda en formar un coágulo. Un mayor tiempo de coagulación indica un fallo en el proceso.
• Ensayo cromogénico del factor Xa: se mide la cantidad de este factor coloreándolo con una sustancia. Los niveles de este factor son proporcionales a la actividad/niveles de los factores VIII o IX, que son los que pueden estar afectados (Figura 1)

Curiosamente, los tests genéticos no se suelen hacer, a pesar de ser una enfermedad de origen genético. Solo se realizan en caso de una variante hemofílica grave o si no hay más casos en la familia, para comprobar si es una mutación espontánea.

¿Hay alguna cura para la hemofilia?

Entendiendo como cura, un tratamiento que elimine la hemofilia completamente; no existe una cura para la hemofilia. Existen tratamientos paliativos que mejoran la calidad de vida del paciente.

Si la hemofilia no se trata, la esperanza de vida puede verse reducida, especialmente en los casos graves. Sin embargo, hoy en día existen tratamientos muy extendidos que permiten a los pacientes llevar una vida normal. Cierto es que en pacientes con hemofilia grave, más que una ‘vida normal’, pueden llegar a tener una mejor calidad de vida gracias a los tratamientos existentes.

Tras la Segunda Guerra Mundial, se empezó a tratar a los pacientes de hemofilia suministrándoles más plasma para aumentar los niveles de los factores de coagulación afectados. Este método no era muy efectivo, ya que los niveles sanguíneos aumentaban muy poco.

En los años 70 el tratamiento a seguir era la administración de concentrados de factores de coagulación obtenidos de donaciones de sangre. El gran problema fue que muchos se infectaron de las dos grandes pandemias de aquel momento, el virus del SIDA y el de la hepatitis C. Con los avances médicos, hacia la época de los 90 se consiguió lo que se considera como uno de los tratamientos estándar para la hemofilia, los factores VIII y IX recombinantes, resultantes de la ingeniería genética.

El tratamiento profiláctico se considera clave a la hora de mantener los niveles de factores de coagulación en sangre y se comienza lo antes posible. A destacar que para un correcto tratamiento, se ha de evitar administrar medicamentos anticoagulantes o que afecten a las plaquetas como la aspirina.

Estadísticas de la hemofilia

En base a las estadísticas obtenidas en el cuestionario anual global de la Federación Global de Hemofilia (Annual Global Survey, World Federation of Hemophilia), en 2022 había 257.146 personas a nivel global diagnosticadas con hemofilia. Se piensa que el número real es bastante mayor, ya que muchos pueden no estar diagnosticados.

De esos más de 250.000 pacientes de hemofilia, un 81% constituye hemofilia A, un 17% hemofilia B y un 2% hemofilia C o desconocida. El 95% de personas diagnosticadas con algún tipo de hemofilia son hombres.

En cuanto a su distribución geográfica, como se puede comprobar en la Figura C, Europa es el continente con mayor número de casos de hemofilia. Sin embargo, se piensa que los casos reales y sin diagnosticar se encuentran mayoritariamente en el sureste asiático y en los países del Pacífico oeste (Figura D).

Una enfermedad de reyes

¿Por qué se dice que la hemofilia es una enfermedad de reyes? Todo comienza a finales del siglo XIXcon la reina Victoria del Reino Unido, conocida como al «reina madre». Se cree que adquirió una mutación espontánea (o la heredó de su madre) en uno de sus factores de coagulación, convirtiéndola en portadora de hemofilia. En una familia de clase humilde no habría sido tan resonante; sin embargo, dada la tendencia histórica de la realeza a emparejarse con otras familias reales, la transmisión de esta enfermedad es más impactante. En la Figura 4 se puede ver que muchas familias reales europeas descienden en la reina Victoria y, por lo tanto, varios de sus miembros estuvieron afectados por hemofilia.

Entre las familias afectadas se encuentra la familia real española. Los tíos del rey emérito, don Juan Carlos, padecían de hemofilia y fallecieron tras tener accidentes que provocaron hemorragias masivas. Además, la reina emérita, dona Sofía, es descendiente de la reina Victoria. ¿Eso significa que en alguno de los miembros de la familia real pueda tener hemofilia? La respuesta es no. Por herencia genética, ningún miembro de la familia real tiene ni tendrá hemofilia, ya que el gen mutado se perdió cuando se comprobó que Juan de Borbón (padre del emérito) no padecía de esta enfermedad, al igual que sus hermanos, Alfonso y Gonzalo de Borbón.

Lo mismo sucede con el resto de las familias reales europeas (noruega, sueca, danesa y británica). Las posibilidades de heredar la hemofilia se perdieron ya con los hijos varones sanos de la reina Victoria de la que surgieron estas familias, Edward VII y Arthur (ver en Figura 4).

Conclusión

La conocida como ‘enfermedad de reyes‘ es una alteración del proceso de coagulación causada por mutaciones en dos de sus genes y que provoca hemorragias que perduran más en el tiempo. La reina Victoria, portadora de hemofilia, transmitió a su descendencia esta enfermedad. Se la conoce como la «reina madre» porque prácticamente todas las familias reales europeas son descendientes suyos. Por lo tanto, muchos de sus miembros reales se vieron afectados por la hemofilia, especialmente los varones.

En función del componente afectado, se pueden tener distintos tipos de hemofilia, A, B o, raramente, C. La gravedad de la enfermedad no depende del tipo de hemofilia, sino del nivel de funcionalidad del factor de coagulación alterado. Si casi no es funcional, se pueden dar hemorragias espontáneas y, caso de traumatismo, hemorragias graves. Por el contrario, hay muchos casos no diagnosticados precisamente por lo leves que son los síntomas.

Dado que el proceso de coagulación se encuentra alterado, hay una gran tendencia a las hemorragias, como se ha mencionado antes. Estas hemorragias se pueden dar en todo el cuerpo, siendo las más preocupantes las cerebrales, en las vías respiratorias y en el abdomen, y las más discapacitantes las que se producen de forma crónica en las articulaciones.

Hoy en día, gracias a los tratamientos disponibles la calidad de vida de pacientes con hemofilia (y acceso a tratamientos) ha mejorado mucho y su esperanza de vida ha aumentado. La comunidad científica está desarrollando terapias génicas para corregir las mutaciones en los genes de los factores de coagulación afectados y, de esta manera, conseguir un tratamiento curativo. De hecho, en 2022 había más de 60 ensayos clínicos en marcha para este tipo de terapias. Se han visto resultados bastante positivos, ya que los pacientes no requerían de más infusiones de factores de coagulación. Aunque aún hay ciertos efectos secundarios de estas terapias, como reacciones inflamatorias, que se están estudiando.

La hemofilia es una enfermedad con una trasfondo histórico bastante curioso. Nos muestra que afecta por igual a todas las razas y clases sociales. Pero no afecta de la misma manera a hombres y mujeres, ya que hay más prevalencia entre los varones. También ayuda a ver que casos no tan lejanos (años 30), como los tíos del rey emérito, Alfonso y Gonzalo de Borbón y Battenberg, fallecieron por esta enfermedad. Veinte años más tarde de estos sucesos, los primeros tratamientos para la hemofilia comenzaron a desarrollarse con ciertos resultados positivos. Sin embargo, a pesar de que la calidad de vida de los pacientes con hemofilia haya mejorado, es necesario seguir investigando para poder desarrollar un tratamiento curativo.

Artículo editado por Equipo de Microbacterium

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• World Federation of Hemophilia. Report on the Annual Global Survey 2022. https://elearning.wfh.org/resource/report-on-the-annual-global-survey-2022/

Imágenes

• Figura 1. Harrison: Principios de Medicina Interna, 19ª Edición. McGraw-Hill Interamericana de España 2017.
• Figura 2. Reproducción Asistida ORG. Formas de transmitir la hemofilia de padres a hijos. https://www.reproduccionasistida.org/hemofilia-y-embarazo/herencia-hemofilia/
• Figura 3. World Federation of Hemophilia. Report on the Annual Global Survey 2022. https://elearning.wfh.org/resource/report-on-the-annual-global-survey-2022/
• Figura 4. Bhadra, A. When life played dice with royal blood. Reson 20, 769–787 (2015). https://doi.org/10.1007/s12045-015-0237-9