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La Botica desconocida contra el cáncer

Del cáncer se ha dicho que el no es una sola enfermedad, y que en realidad es una compleja amalgama de muchas distintas; y que cada cáncer, así como cada paciente, es diferente.

Es sin duda, un reto para la Medicina contemporánea, y todos los años se destinan millones de euros en todo el mundo para ahondar en sus causas y mecanismos. Forma ya parte del saber popular, con mitos y verdades acerca de sus causantes, y por desgracia a veces, también de sus falsas soluciones.

Y es que toda incertidumbre es mucha cuando la vida y la compañía de nuestros seres queridos, o la nuestra propia, está en juego; y sometida a un desgaste continuo de conclusiones inciertas.

En 2020, la Organización Mundial de la Salud (OMS), reportó el cáncer como la principal causa de muerte en el mundo, con más de 10M de defunciones (casi 1 de cada 6 que se registran). Y aunque las investigaciones en cáncer casi siempre han llegado al gran público a través de los ensayos de fase clínica y preclínica, existe todo un universo de experimentación y prospección de compuestos paralela que es menos conocida. Quizás por la controversia ética que supone la experimentación con animales, y mayor cuanto más cercanía tienen con el ser humano; se ha enmascarado no solo los grandes avances en el uso de animales en la investigación biomédica, sino también la gran importancia que las plantas han supuesto en la lucha contra el cáncer.

Aquí, os proponermos la reflexión siguiente: ¿cuántas veces has oído hablar de componentes vegetales cuando se trata el cáncer?

Posiblemente pocas. Por ello, en aquí trataremos cómo las plantas pueden aportar su grano de arena en el tratamiento contra el cáncer en la Biomedicina. Esperamos que con estas pinceladas puedas también entender cómo actúan algunos fármacos empleados en quimioterapia.

Introducción al cáncer y su tratamiento

El cáncer es una enfermedad compleja, y su consecuencia directa es la desdiferenciación y multiplicación descontrolada de células, lo que merma y limita las funciones de los órganos que pueden verse, paulatina y progresivamente, afectados durante el desarrollo de la enfermedad. Estas células pueden desarrollar la capacidad de invadir otros tejidos, actuando como auténticos «parásitos» dentro del cuerpo del paciente. Su origen y propagación se basa en que una célula sufre mutaciones en su ADN, afectando a genes que están principalmente relacionados con la regulación del ciclo celular.

Estos genes que participan en el ciclo celular pueden tener dos roles: proto-oncogenes o supresores de tumores. Los proto-oncogenes codifican proteínas que participan del avance en el ciclo celular, por lo que al estar mutados (formando oncogenes) pueden acelerar la división de la célula. Los supresores de tumores producen proteínas que bloquean el ciclo, de tal modo que su déficit provoca divisiones más frecuentes y desincronizadas. Como consecuencia, se acelera el ritmo de multipliación, las células pueden formar masas desdiferenciadas y comenzar a comportarse como cancerosas, lo que conocemos como un tumor maligno.

Ciclo celular con sus diferentes fases y su importancia en cáncer.
Ciclo celular con sus diferentes fases. El ciclo celular está gobernado por múltiples mecanismos celulares que permiten que la síntesis de ADN ocurra (fase S), que la célula crezca (fases G1 y G2) y que la célula madre se divida repartiendo su contenido genético por igual a las células hijas (fase M: mitosis y citocinesis). Imagen tomada de «Acercaciencia«.

Existen distintos tipos de terapias, que en general se centran en atacar las masas de células. La más directa y eficaz, es la extirpación quirúrgica, siempre y cuando la naturaleza del tumor así lo permite (cuando el tumor se encuentra bien definido, delimitado y es lo suficientemente compacto como para presentar garantías de no dejar restos de células cancerosas).

En ocasiones, esto no es posible en primer término, y es entonces cuando la radioterapia se usa para quemar y destruir por medios físicos (radiación), la mayor cantidad posible de células cancerosas. En tumores de pequeño tamaño y localizados, esto suele eliminar el tumor. Cuando la masa de células es mayor, la radioterapia permite delimitar el tumor y facilitar su extirpación.

Otra estrategia es ayudar al sistema inmune, mediante estimulación de distintos tipos o mediante el uso de antiglobulinas o anticuerpos. Esta, es la inmunoterapia y es un campo de investigación muy vivo, en el que se suministran anticuerpos capaces de marcar e inutilizar las células cancerosas, de tal modo que facilita su eliminación por el propio sistema inmune. Es menos invasivo, y cuando el receptor del tratamiento es susceptible de ser tratado por estos medios, es muy eficaz. Una vez más, puede requerir de la participación de cultivos celulares, así como del uso de animales de laboratorio para la producción de estos anticuerpos, ya que en muchas ocasiones no es posible o rentable, realizar la síntesis química de estas moléculas.

Por último, una de las principales terapias contra el cáncer es la quimioterapia, donde las plantas tienen mucho que decir.

Quimioterapéuticos de origen vegetal

Las plantas conforman una de las más grandes quimiotecas de la naturaleza, y cuando no los producen, sirve de despensa para muchos de ellos, donde se almacenan y desde donde participan de multitud de procesos ecológicos. Si bien no es algo nuevo, procede recordar algunos éxitos de aplicaciones biomédicas: como la aspirina y la morfina, que provienen de la corteza del sauce y del opio, respectivamente.

Ahora bien, supongamos que sabemos qué genes se comportan como supresores de tumores, y cuáles como proto-oncogenes. Entonces, podremos buscar maneras de actuar sobre para bloquear la evolución del tumor, y frenar el desarrollo del cáncer. Éste es, de hecho, el objetivo de la quimioterapia, que usa distintos fármacos y compuestos bioactivos para hacer mella en el desarrollo del tumor desde diferentes perspectivas: división celular, crecimiento, daño celular, angiogénesis (o formación de nuevos vasos sanguíneos que sustenten al tumor), o la síntesis de ADN o proteínas; entre otras.

A continuación, te presentamos cómo funcionan cuatro tipos de fármacos quimioterapéuticos en el tratamiento del cáncer, y que son de origen vegetal : alcaloides de la vinca, taxanos, etopósidos y camptotecinas.

Alcaloides de la vinca (Vinca spp.)

Los alcaloides de la vinca, también llamada bígaro, son compuestos del metabolismo secundario de plantas, de entre los cuales se han reportado algunos con funciones de defensa frente a hervíboros.

Este grupo de alcaloides han demostrado actividad anticancerígena al bloquear la división celular, actuando a nivel del huso mitótico mediante la unión a tubulina, que a su vez forma los microtúbulos de la célula. Estos microtúbulos son los que en condiciones normales regulan, a través del huso mitótico, que los cromosomas (ADN) se repartan equitativamente entre las células hijas durante la división celular, lo que las hace viables y funcionales.

Por tanto, estos compuestos paran el ciclo celular en su fase M, impidiendo el correcto funcionamiento de la división celular. Estabiliza los microtúbulos que dan lugar al huso mitótico, e impide su destrucción bloqueando el avance del ciclo.

Uno de los ejemplos más populares de alcaloides de la vinca, es la vincristina, que se emplea para el tratamiento del linfoma no Hodgkin.

Formación del huso mitótico a partir de tubulina. La vincristina bloquea la formación de los microtúbulos que permiten la separación de los cromosomas de la célula madre hacia las células hijas. El taxol induce su destrucción y libera las subunidades de tubulina presentes en el microtúbulo. Imagen hecha por Pablo Escribano Fernández a través de BioRender.

Taxanos

Los taxanos se obtienen del tejo (género Taxus, de ahí su nombre) y también se unen a la tubulina. En este caso, funcionan a la inversa que el caso anterior: impiden que los microtúbulos se organicen en el huso mitótico, ya que el taxano desestabiliza los microtúbulos, y promueve su destrucción.

El ejemplo más célebre y que más presente está en la investigación es el taxol, que se emplea en quimioterápicos para el tratamiento del cáncer de mama y del cáncer de ovario.

Etopósidos

Los etopósidos se obtienen de las mandrágoras (Mandragora spp.), plantas famosas por la peculiar morfología de sus raíces, y más recientemente conocidas por su aparición en la saga de películas de Harry Potter.

Estos compuestos bloquean la replicación del ADN, actuando sobre la topoisomerasa II o ADN girasa. Este paso de copia del ADN, es clave para que tras la división celular, las células hijas contengan la misma información genética y sean capaces de mantener su correcto funcionamiento.

La topoisomerasa II permite que el ADN sea accesible para la replicación, permitiendo queque otra proteína (la ADN polimerasa), pueda copiarlo adecuadamente. Así, los etopósidos impiden que la célula llegue a la fase de división, no habiendo podido completar la duplicación de su información genética. Esto frena la proliferación de células cancerosas, y e impide que se incremente el tamaño del tumor.

Algunos ejemplos de cánceres tratados con este tipo de compuestos son el cáncer testicular y el cáncer de pulmón.

Camptotecinas

Las camptotecinas se consiguen al procesar la corteza de una estirpe de árboles que se extiende desde el Tíbet y hasta el sur de China, y Tailandia. Las especies del género Camptotheca.

Estos compuestos actúan de forma similar a los etopósidos, inhibiendo la replicación del ADN, pero esta vez actuando sobre la topoisomerasa I.

El irinotecan y el topotecan son ejemplos de camptotecinas utilizadas para el tratamiento del cáncer colorrectal.

Papel de las camptotecinas y etopósidos en la replicación del ADN. El ADN debe abrirse para ser copiado y ese proceso está mediado principalmente por las topoisomerasas y la helicasa. Ambos compuestos, camptotecinas y etopósidos, inhiben ese proceso al actuar sobre las topoisomerasas I y II, respectivamente. Imagen hecha por Pablo Escribano Fernández a través de BioRender.

Otros compuestos de interés

Existen otros nutrientes vegetales pueden contribuir al tratamiento, o la prevención, de diversos tipos de cáncer. Esto invita a que su uso se combine con otros tratamientos quimioterapéuticos, promoviendo un efecto sinérgico que potencie su efecto anticancerígeno.

  • La genisteína es una isoflavona con potencial terapéutico como antitumoral y para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares que se obtiene de la soja (Glycine max). Bloquea tanto la angiogénesis (la formación de vasos sanguíneos, que permite irrigar y nutrir al tumor), como la división celular. Por ello, contribuye a que otros tratamientos antitumorales tengan una mayor eficacia, sobre todo en los cánceres colorrectal y ovárico.
  • Los isotiocianatos son componentes que se obtienen del ajo (Allium sativum), de la cebolla (Allium cepa) y del brócoli (Brassica oleracea); y han demostrado ser unos fantásticos anticancerígenos. Se ha demostrado que pueden prevenir la formación de tumores en animales y pueden inducir la muerte celular de las células cancerosas, contribuyendo a la reducción y, en algunos casos, la eliminación del tumor.
  • En concreto, uno de los ejemplos más documentado es el disulfuro de dialilo, un componente del ajo que inhibe la inflamación asociada a la aparición del cáncer colorrectal.
  • También los sulforafanos, presentes en el brócoli, parecen impedir la aparición del cáncer vía su efecto sobre unas moléculas denominadas lncRNAs (ARN largos no codificantes). La expresión de estos ARNs está alterada en células cancerosas, y su desregulación contribuye a una mayor captación de glucosa (principal fuente de carbono celular) y de lípidos, que facilita la obtención de energía a la célula y el desarrollo de un microambiente favorable para el crecimiento del tumor.

Nota: Si has encontrado interesante esta información sobre los lncRNAs, quizás te gustaría saber que podrían tener una mayor significación en el origen del cáncer, siendo una diana de diagnóstico en caso de poderse probar si sus niveles se encuentran alterados. Pinchando en el siguiente enlace, puedes encontrar la explicación y una de las aplicaciones de los lncRNAs en la investigación: ARN largos no-codificantes: ¿nuevas claves moleculares para la regeneración neuronal? | Neurodiem

En conclusión…

Podemos afirmar que la quimioterapia que conocemos y que aplicamos actualmente, es en buena medida un resultado de la investigación con productos y especies vegetales, siendo este artículo un modesto compendio de algunos de los compuestos más utilizados para su tratamiento.

Gracias a la diversidad de compuestos, de especies con potencial producción de anticancerígenos, y a la diversidad de dianas terapéuticas que se conocen, se abren además, nuevas oportunidades a la combinación de terapias que potencien la respuesta antitumoral de pacientes en tratamiento.

Es gracias a la investigación, al esfuerzo y a la voluntad de todos los agentes implicados que hoy estamos en disposición de ofrecer algunas respuestas y oportunidades a los enfermos de cáncer. Una lucha que continúa y que hoy sigue creciendo y buscando nuevas respuestas, y nuevas soluciones.

Referencias

  1. Martino, E. et al. (2018). Vinca alkaloids and analogues as anti-cancer agents: Looking back, peering ahead. Bioorganic & medicinal chemistry letters28(17), 2816–2826.
  2. Mosca, L. et al. (2021). Taxanes in cancer treatment: Activity, chemoresistance and its overcoming. Drug resistance updates : reviews and commentaries in antimicrobial and anticancer chemotherapy54, 100742.
  3. Kluska, M., & Woźniak, K. (2021). Natural Polyphenols as Modulators of Etoposide Anti-Cancer Activity. International journal of molecular sciences22(12), 6602.
  4. Bailly C. (2019). Irinotecan: 25 years of cancer treatment. Pharmacological research148, 104398.
  5. Habtemariam, S. et al. (2015). Genistein and cancer: current status, challenges, and future directions. Advances in nutrition (Bethesda, Md.)6(4), 408–419.
  6. Fofaria, N. M. et al. (2015). Mechanisms of the Anticancer Effects of Isothiocyanates. The Enzymes37, 111–137.
  7. Saud, S. M. et al. (2016). Diallyl Disulfide (DADS), a Constituent of Garlic, Inactivates NF-κB and Prevents Colitis-Induced Colorectal Cancer by Inhibiting GSK-3β. Cancer prevention research (Philadelphia, Pa.)9(7), 607–615.
  8. Lin, W. et al. (2020). LncRNAs regulate metabolism in cancer. International journal of biological sciences16(7), 1194–1206.
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Pablo Escribano Fernández

Bioquímico apasionado por la divulgación científica y la investigación aplicada en cáncer y microbiología, pero con ganas de ampliar los horizontes de mi aún limitado conocimiento.

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