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El desarrollo de cánceres hematológicos. El Mieloma Múltiple.

Hoy hablaremos de las neoplasias hematológicas, como el Mieloma Múltiple, y como errores en determinados procesos pueden acabar dando lugar al desarrollo de células malignas.

El envejecimiento y sus problemas derivados, como el cáncer, es uno de los principales problemas al que se enfrentan las sociedades modernas, ya que con la edad es más probable que ocurran fallos en los mecanismos que tiene nuestro organismo para evitar el desarrollo de células malignas.

La médula ósea en los adultos se encuentra en el interior de los huesos largos como el fémur o el esternón. Este tejido esponjoso representa el lugar donde viven las diversas células madre que darán lugar a las diferentes células sanguíneas como glóbulos rojos, macrófagos, plaquetas, linfocitos B o linfocitos T, etc, en un proceso llamado hematopoyesis. Por ello que la hematopoyesis ocurra correctamente, ya que de ello dependen el funcionamiento del sistema circulatorio y el sistema inmune.

Y es que vivimos en un mundo rodeados de microorganismos, algunos simplemente viven en el mismo mundo que nosotros sin causarnos ningún problema, otros son imprescindibles para el correcto funcionamiento de nuestro cuerpo y otros nos pueden llegar a causar enfermedades. Para evitar el desarrollo de microorganismos patógenos en nuestro organismo, tenemos un sistema inmune tan complejo como eficaz. Sin embargo, pueden darse ocasiones en las que las células encargadas de protegernos sean las causantes de severos problemas, como alergias, enfermedades autoinmunes o algunos tipos de cáncer.

Este es el caso del Mieloma Múltiple, una enfermedad provocada por células plasmáticas malignas. Estas células son linfocitos B maduros, que en una situación normal son las encargadas de producir anticuerpos que respondan de manera específica frente a los agentes extraños que entran en nuestro cuerpo.

Células plasmáticas malignas creciendo en la médula ósea. Imagen extraída de: Gupta, R., & Gupta, A. (2019). MiMM_SBILab Dataset: Microscopic Images of Multiple Myeloma [Data set]. The Cancer Imaging Archive. https://doi.org/10.7937/tcia.2019.pnn6aypl

Generación de anticuerpos

Los linfocitos B responden frente a los elementos que reconocen como extraños, los antígenos, generando unas proteínas llamadas anticuerpos. Cada anticuerpo reconoce un único antígeno, por lo que su unión es altamente específica. El resultado de esta unión puede llevar a la destrucción del antígeno o servir como una señal para que otros glóbulos blancos destruyan ese antígeno.

Teniendo en cuenta la gran variedad de microorganismos a la que estamos expuestos, debemos tener un repertorio de linfocitos B también muy variado y que permita la producción de distintos tipos de células plasmáticas, linfocitos B maduros encargados de la secreción de anticuerpos. El proceso por el que se genera tanta variabilidad implica un mecanismo muy complejo. De este modo, el material genético de los linfocitos B se corta y reorganiza numerosas veces, de tal manera que, por azar, alguna combinación de genes será la adecuada para detectar y atacar a un determinado patógeno. Una vez se ha dado con la combinación necesaria, los linfocitos B se diferencian a células plasmáticas, que son las encargadas de producir y secretar los anticuerpos específicos.

Además, una vez se consigue la combinación adecuada para acabar con ese patógeno, la siguiente vez que entremos en contacto con sus antígenos, nuestra respuesta será más eficiente, ya que habremos desarrollado memoria inmunológica frente a esa amenaza.

Proceso de reorganización del material genético de los linfocitos B para crear un repertorio diverso de anticuerpos. Los anticuerpos poseen una región constante que es idéntica en todos los anticuerpos de un individuo (cabeza de una llave) y una región variable (dientes de una llave), que es la que encargada de reconocer los microorganismos patógenos y es la que se ve afectada por este proceso. El material genético que dará lugar a esta región variable se corta y pega en diferentes sitios para crear un diverso repertorio de anticuerpos con distintas regiones variables. Siguiendo la analogía es como si un cerrajero tuviese muchas cabezas de llave idénticas con el nombre de su cerrajería. Y por otro lado tiene una máquina de moldes en la que pulsando un botón puede cambiar un diente de la llave de manera aleatoria. Por lo que si lo hace infinitas veces por azar creará llaves para cada cerradura del mundo. Imagen inspirada en el artículo de Alejandro Escobar, «Vigilancia inmune y cáncer: el arduo
camino para llegar a ser terapia» en la revista CONTRIBUCIONES CIENTÍFICAS Y TECNOLÓGICAS – VOL. 43 I Nº 2 I Pag. 7-20 (2018).

Este proceso es maravilloso y muy útil ya que nos permite tener infinitas combinaciones de genes y poder así generar linfocitos específicos contra cualquier patógeno. Sin embargo, el hecho de poseer un repertorio de linfocitos tan diverso implica un gran riesgo. Y es que, como hemos dicho, el material genético de los linfocitos B sufre muchas modificaciones durante la búsqueda de la combinación correcta que genere un linfocito específico contra un patógeno específico. Esto implica que durante este proceso la célula puede cometer errores dando lugar a mutaciones que pueden desencadenar la aparición de células cancerosas.

El desarrollo de células malignas

A pesar de todo esto, el desarrollo de células malignas no es tan sencilla, ya que nuestras células poseen mecanismos muy eficaces para reparar estos errores o eliminar las células que los poseen. Sin embargo, con el paso de los años estos mecanismos de reparación son cada vez más propensos a fallar. No obstante, para el desarrollo de un tumor no basta con una única mutación, sino que se requiere una sucesión de mutaciones que otorgue a las células malignas una alta capacidad para proliferar y sobrevivir.  

En el caso del Mieloma múltiple, las primeras mutaciones provocan la aparición de células plasmáticas aberrantes, que secretan grandes cantidades de un anticuerpo, llamada proteína monoclonal o proteína M. Este estadio se denomina Gammapatía Monoclonal de Significado Incierto, MGUS por sus siglas en inglés, y no genera ninguna sintomatología en el paciente, pero puede acabar progresando Mieloma múltiple. En algunos casos puede haber una fase intermedia denominada Mieloma latente, que tampoco causa síntomas.

Actualmente no están muy claras las causas que pueden desencadenar la aparición de síntomas a partir de estos dos estadios previos. Por ello es importante seguir investigando las diferencias entre los diferentes estadios para tratar de parar el desarrollo del Mieloma múltiple.

Mieloma múltiple
El mieloma múltiple se desarrolla a partir de estadios previos como la Gammapatía de significado incierto (MGUS) o el Mieloma latente. Así una célula plasmática empieza a adquirir mutaciones que la hacen proliferar y crecer más rápidamente invadiendo la médula ósea, desplazando a otras células sanas. Por último las células plasmáticas pueden salir de la médula invadiendo la sangre, causando lo que se conoce como leucemia de células plasmáticas. Cabe destacar la importancia del microambiente que rodea las células malignas en la médula. La células de mieloma interactuarán con las de su alrededor, modelando su microambiente para su propio beneficio y así poder continuar creciendo y proliferando. Imagen inspirada en la revisión de Nature, Kumar SK, Rajkumar V, Kyle RA, van Duin M, Sonneveld P, Mateos MV, et al. Multiple myeloma. Nat Rev Dis Primers. 2017;3:17046.

Mieloma múltiple

Teniendo en cuenta lo mencionado anteriormente, podemos definir el Mieloma Múltiple como una enfermedad en la que aparecen células plasmáticas malignas que se acumulan en la médula ósea secretando la proteína M, dando lugar a la aparición de los síntomas característicos de esta enfermedad: anemia, lesiones óseas, hipercalcemia y daño renal.

  • La proliferación de células plasmáticas malignas en la médula ósea causa problemas para el correcto funcionamiento de la hematopoyesis, dando lugar a la anemia.
  • Además, las células malignas son capaces de producir alteraciones en las células que les rodean, para su propio beneficio. Estas células forman el llamado microambiente celular, que en la médula ósea es el encargado de dar soporte a las células hematopoyéticas, aportando las señales necesarias para su correcto crecimiento y maduración. Además, este microambiente protege las células cancerosas de los diferentes tratamientos, siendo uno de los factores principales involucrados en la resistencia del tumor al tratamiento y de las posibles recaídas. Unos tipos celulares que viven en este microambiente medular son osteoblastos y osteoclastos, las células encargadas de crear y destruir el hueso, respectivamente. Las células malignas son capaces de activar los osteoclastos e inhibir los osteoblastos, provocando la destrucción del hueso. Esto da lugar a lesiones óseas e hipercalcemia, ya que se libera el calcio que contiene la estructura ósea.
  • Por otro lado, el daño renal es causado por la excesiva producción de la proteína M que debe ser eliminada por el riñón. Esta situación se ve agravada por la deshidratación, la hipercalcemia y fármacos que comprometen el funcionamiento renal.

Mieloma múltiple en la sociedad

El Mieloma múltiple es una enfermedad relativamente rara, no obstante, es el segundo tipo de cáncer hematológico más frecuente, representando el 1% de las enfermedades neoplásicas y alrededor del 13% de los cánceres hematológicos. En España, se estima que se diagnostican unos 3000 casos de Mieloma Múltiple al año, con una media de edad de 72 años. Pese a que en los últimos años se ha avanzado mucho en el tratamiento de esta enfermedad, hoy en día continúa siendo incurable, ya que los tratamientos actuales, pese a alargar y mejorar mucho la calidad de vida de los pacientes, tienen una alta probabilidad de recaída.

Uno de los tratamientos punteros y más prometedores son las células CAR T, que están siendo utilizadas para el tratamiento de diferentes tipos de cáncer. Este es un tratamiento muy especializado en el que las los linfocitos T del propio paciente se modifican en el laboratorio para que ataquen específicamente a las células malignas. En el caso del mieloma se ha aprobado este tipo de terapias para pacientes que han recaído tras haber sido tratados con otras terapias.

Sin embargo, gracias a los avances tecnológicos de los últimos años cada vez entendemos mejor los mecanismos que desencadenan esta enfermedad, así como los involucrados en la progresión de la enfermedad. Por tanto, cada día estamos más cerca de conseguir desarrollar nuevos tratamientos más eficaces que mejoren la calidad de vida de los pacientes.  

Referencias

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Brigle K, Rogers B. Pathobiology and Diagnosis of Multiple Myeloma. Semin Oncol Nurs. 2017; 33(3): 225-36.

Hideshima T, Bergsagel PL, Kuehl WM, Anderson KC. Advances in biology of multiple myeloma: clinical applications. Blood. 2004; 104(3): 607-18.

Kumar SK, Rajkumar V, Kyle RA, van Duin M, Sonneveld P, Mateos MV, et al. Multiple myeloma. Nat Rev Dis Primers. 2017;3:17046.

Sklavenitis-Pistofidis R, Bustoros M, Ghobrial IM. Bone marrow niche in multiple myeloma and its precursor states. HemaSphere. 2019;3(S2):121-3.

Terpos E, Ntanasis-Stathopoulos I, Dimopoulos MA. Myeloma bone disease: from biology findings to treatment approaches. Blood. 2019;133(14):1534-9.

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Miguel Cócera Fernández

Soy Miguel, graduado en biología. Actualmente estoy cursando un máster en biología celular. Me interesa la neurociencia, la parasitología y la oncología principalmente.

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